PSYCH/4 - Farmakoterapie depresivní poruchy

B1. Vymezení věcného rámce standardu

Použité pojmy a zkratky:

ACTH – Adreno-Cortico-Trophic Hormone, adrenokortikotropní hormon

AD – antidepresiva

ASRI – alosterický inhibitor zpětného vychytávání serotoninu

BMI – body mass index

BDI – Beckův sebehodnoticí dotazník deprese

CNS – centrální nervová soustava

CRF – Corticotropin Releasing Factor, kortikotropin

CT – computerová tomografie

DNA – kyselina deoxyribonukleová

DNRI – dopamine and noradrenaline reuptake inhibitor, inhibitor zpětného vychytávání dopaminu a noradrenalinu

EKT – elektrokonvulzivní terapie

HAMD – Hamiltonova škála pro depresi

HPA – osa hypotalamus-hypofýza-nadledviny

IMAO – inhibitory monoaminooxidázy

MADRS – škála Montgomeryho a Åsbergové

MINI – Mini International Neuropsychiatric Interview

MKN 10 – Mezinárodní klasifikace nemocí, 10. revize

MRI – magnetická rezonance

NaSSA – noradrenalin and specific serotonergic antidepressant, noradrenergní a specifické serotoninergní antidepresivum

NRI – noradrenaline reuptake inhibitor, inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu

NÚ – nežádoucí účinky

REM spánek – rapid eye movement spánek

rTMS – repetitivní transkraniální magnetická stimulace

SARI – serotoninový antagonista / inhibitor zpětného vychytávání

SCID – Structured Clinical Interview

SNRI – serotonin and noradrenalin reuptake inhibitor, inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu

SSRI – specific serotonin reuptake inhibitor, specifický inhibitor zpětného vychytávání serotoninu

SWS spánek – slow wave sleep, spánek s pomalými vlnami

TDM – therapeutic drug monitoring, terapeutické monitorování léku

Definice onemocnění:

Depresivní porucha je závažná porucha nálady spojená s významnou morbiditou a mortalitou postihující jedince všech věkových kategorií a etnických skupin. Z dnešního pohledu představuje velmi heterogenní skupinu onemocnění a spektrum léčebných možností je proto také velmi široké. Je nyní vedoucí příčinou pracovní neschopnosti ve vyspělých zemích a čtvrtou vedoucí příčinou na světě.

Patofyziologie (strukturální změny):

Klasická monoaminová hypotéza vycházela z předpokladu deficitu monoaminů, zvláště serotoninu a noradrenalinu v mozkových synapsích. Další výzkum ukázal, že rozdílné symptomy deprese jsou spojeny s dysfunkcí neuronálních okruhů a dle nejnovějších poznatků zřejmě neuronálních sítí. Mozek je velmi komplexní orgán a oblasti mozku a neurotransmitery, hlavně serotonin, noradrenalin a dopamin jsou ve vzájemné interakci. Zájem se přesunul ze synaptické štěrbiny na děje za receptorem, uvnitř buňky, ovlivnění genetické informace a neuroplasticitu.

Strukturální a funkční změny CNS

Bylo zjištěno snížení objemu frontolimbické oblasti CNS včetně prefrontálního, dorsolaterálního a orbitofrontálního kortexu, amygdal a hipokampu. Histopatologické studie provedené post mortem vykazují snížený počet gliových buněk, které jsou regulátory synaptogeneze. Dále je nacházeno zvětšení objemu hypofýzy a u starších jedinců s depresí zvýšené množství hyperintenzit bílé hmoty mozkové. Funkční zobrazování ukázalo limbicko-kortikální dysfunkci.

Depresivní porucha je multifaktoriální onemocnění. Ke změnám chemismu mozku a dysfunkci neuronálních faktorů přispívají genetické faktory, stres, psychologické a sociální faktory.

Genetické faktory

Příbuzní 1. stupně mají 2x až 3x vyšší riziko deprese. Dnes je zkoumán funkční polymorfismus (tj. variace v sekvencích DNA) genů souvisejících s neurotransmisí a neuroplasticitou, které vedou k narušení exprese a funkce genových produktů.

Stres

Biologický efekt stresu je zprostředkován osou hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA). Stres vede ke zvýšení sekrecí CRF (corticotropin releasing factor, kortikotropin), dále ACTH (adreno-cortico-trophic hormone, adrenokortikotropní hormon) a uvolnění glukokortikoidů. Prolongovaná sekrece glukokortikoidů má neurotoxický vliv, který se může projevit redukcí objemu hippokampu. Chronický stres souvisí se změnami imunity a zánětlivými změnami, které u řady depresivních nacházíme.

Psychologické a sociální faktory

Deprese často vzniká po závažném psychosociálním stresu. Životní události a traumata prožitá v dětství mohou ovlivnit biologické systémy. Životní události zvyšují riziko rozvoje deprese u geneticky predisponovaných jedinců.

Klasifikace onemocnění:

MKN 10 zohledňuje příčinu (primární vs. sekundární), polaritu (bipolární vs. unipolární), intenzitu (lehká, střední, těžká), přítomnost psychotické symptomatologie (mánie a deprese s psychotickými rysy) a délku trvání (bipolární porucha vs. cyklotymie, depresivní porucha vs. dystymie).

Sekundární porucha nálady se vyskytuje na bázi abusu návykových látek nebo organického postižení CNS. Platná klasifikace MKN 10 neužívá pojmy reaktivní a endogenní deprese, protože nedokážeme určit podíl jednotlivých faktorů.

Depresivní porucha je charakterizována jednou (F32 depresivní porucha) nebo opakovanými depresivními epizodami (F33 rekurentní depresivní porucha). Z klinického hlediska je důležité dělení dle intenzity (vychází z počtu přítomných příznaků a dopadu na fungování jedince): lehká, středně těžká a těžká deprese.

B2. Epidemiologické charakteristiky onemocnění

Výskyt:

Celoživotní prevalence činí 17 %. U žen je riziko vyšší než u mužů (poměr přibližně 2 : 1). Přinejmenším 10 % pacientů v zařízeních primární péče trpí depresí (cca 25 % splňuje kritéria depresivní poruchy) a polovina z nich si při příchodu stěžuje převážně na somatické příznaky. Depresivní porucha může začít v kterémkoliv věku, maximální výskyt je kolem 20. a 40. roku života. Průměrný věk rozvoje depresivní poruchy je kolem 30 roků věku.

Neléčená deprese trvá přibližně 6 měsíců. Více než polovina nemocných, kteří prodělají jednu epizodu, dostanou epizodu další.

B3. Kvalifikační předpoklady

Instituce:

První kontakt, zahájení diagnostiky: ordinace obvodního lékaře a/nebo psychiatra. Diagnostika, léčba: ordinace praktického lékaře, ordinace ambulantního psychiatra, lůžkové psychiatrické zařízení.

Odborný personál:

Lékař s atestací ze všeobecného lékařství, lékař s atestací z psychiatrie: diagnostika a léčba, vedení multioborového týmu pomáhajících profesí – psycholog, sociální pracovník, fyzioterapeut, ergoterapeut, arteterapeut.

Technické předpoklady:

Dostupnost přístrojového vybavení: laboratoř, CT, MRI, přístroj k provádění elektrokonvulzivní terapie (EKT).

Jiné předpoklady:

Mezioborová spolupráce psychiatra s praktickým lékařem a dalšími specialisty (internistou, gynekologem, neurologem), týmová práce s pomáhajícími profesemi – psycholog, sociální pracovník, arteterapeut, fyzioterapeut, ergoterapeut.

Akutní léčbu poskytují ambulantní zařízení praktických lékařů a psychiatrů, při nutnosti hospitalizace psychiatrické kliniky a psychiatrická oddělení nemocnic, dále zčásti psychiatrické léčebny.

C1. Vstupní podmínky procesu péče

Anamnéza

Deprese je z hlediska etiopatogeneze velmi heterogenní onemocnění. Měli bychom se zaměřit na faktory, o kterých víme, že mohou hrát roli v rozvoji deprese. V rodinné anamnéze pátráme po výskytu afektivních poruch, soustředíme se na psychosociální aspekty (sociální status, nedostatek sociální podpory, chronické stresory, mnohočetné ztráty, problémy v zaměstnání a ve vztazích), přítomnost abusu psychoaktivních látek. Dále se soustředíme na dosavadní psychiatrickou anamnézu a na dynamiku onemocnění (první projevy, neléčené epizody). Je třeba zjistit event. přítomnost tělesných onemocnění a dlouhodobě užívanou medikaci.

U opakované epizody se snažíme nalézt možný psychosociální spouštěč (ztráta blízké osoby, ztráta práce, bydliště, finanční nejistota, abúzus) a zjistit průběh a léčbu předchozích epizod.

Screening

V rámci konziliárního vyšetření by se měli psychiatři zaměřit na možnost komorbidní deprese, která je u somatických onemocnění velmi častá (diabetes, srdeční onemocnění, neurologické choroby, chronické bolestivé syndromy, onkologická onemocnění).

Vzhledem k tomu, že nemáme žádné pro praxi použitelné laboratorní testy, diagnostické interview zůstává zlatým standardem. Využití strukturovaných diagnostických interview je záležitostí specializovaných pracovišť (SCID – Structured Clinical Interview a MINI – Mini International Neuropsychiatric Interview). Snadné a vhodné je používání specifických škál (Hamiltonova škála pro depresi – HAMD, Montgomeryho-Asbergové škála – MADRS, Beckův sebehodnoticí dotazník deprese – BDI), které začínajícímu lékaři pomohou lépe zhodnotit depresi vzhledem k tomu, že zahrnují všechny příznaky deprese nutné pro její diagnózu. Procentuální snížení celkového skóre definuje odpověď na léčbu a stanovená hodnota celkového skóre definuje dosažení remise.

Důležité je stanovení rizika suicidia. V podstatě všichni hospitalizovaní pacienti s depresí jsou rizikoví z hlediska suicidálního jednání, největší riziko je po přijetí, během změn režimu a brzo po propuštění.

Klinický obraz

Deprese je spojena s řadou tělesných (poruchy spánku a snížení energie, chuti k jídlu, libida), emočních (pokles nálady, úzkost, pláč) a kognitivních příznaků (pocity viny, pesimismus, suicidální myšlenky).

Pohlavní rozdíly

U žen se vyskytují specifické formy deprese vázané na výkyvy ženských pohlavních hormonů. Patří sem poporodní a postmenopauzální deprese. 50 % žen zažije po porodu některé depresivní příznaky (změny nálady, pláč, únava, úzkost), nejčastěji první 2 týdny po porodu, nazýváme je poporodní blue. Obyčejně je dostačující vhodný psychologický přístup. U některých žen se však může rozvinout depresivní porucha nejčastěji v průběhu 4–6 týdnů po porodu. Z příznaků jsou časné výkyvy nálady a úzkost. U některých žen se objeví nezájem o dítě, u některých naopak strach o dítě a strach být s dítětem sama. Obavy o dítě mohou mít obsedantní charakter a stát se objektem bludu. Bývají přítomny pocity viny, inkompetence, je zvýšené riziko suicidia a v závažných případech zanedbání novorozence.

Jsou popisovány i rozdíly v klinickém obraze. U žen bývá častá atypická deprese, charakteristická hypersomnií a zvýšenou chutí k jídlu. Na rozdíl od toho někteří popisují "mužskou“ depresi s iritabilitou, agresivitou, antisociálním jednáním a abúzem.

Diagnostická kritéria

Diagnostika depresivní poruchy se řídí kritérii MKN 10. Tato uvádí 9 základních příznaků, z nichž pro diagnózu jsou nezbytné minimálně čtyři z uvedených příznaků, z toho dva ze tří základních příznaků (deprese, ztráta energie a snížení hedonie). Příznaky vedou k distresu a poruše fungování. Požadovaná doba trvání příznaků je minimálně 2 týdny.

Základní příznaky:

• depresivní nálada abnormní vzhledem k jedinci, ≥ 2 týdny,

• ztráta zájmu nebo prožitku radosti,

• snížení energie a zvýšená únavnost.

Další příznaky:

• ztráta sebedůvěry, výčitky,

• sebevražedné úvahy a jednání,

• nesoustředivost, nerozhodnost,

• útlum nebo agitovanost,

• poruchy spánku a chuti k jídlu (nejčastěji nespavost a nechutenství s odpovídající váhovou odezvou).

Dále je depresivní epizoda dělena:

• dle závažnosti: současná epizoda mírná, středně těžká, těžká nebo těžká deprese s psychotickými rysy,

• dle dosažení remise (depresivní porucha v remisi),

• bez nebo se somatickým syndromem – somatický syndrom (odpovídající endogenní depresi v předchozí klasifikaci):

  1. ztráta zájmu a hedonie,

  2. nedostatek emočních reakcí,

  3. ranní probouzení,

  4. ranní pessima,

  5. porucha psychomotoriky (retardace či agitovanost),

  6. ztráta chuti k jídlu,

  7. úbytek hmotnosti,

  8. ztráta libida.

Kritéria závažnosti deprese jsou dána počtem příznaků, avšak v praxi se řídíme spíše jejich intenzitou, jejich dopadem na fungování a rizikem suicidálního jednání.

Diferenciální diagnostika

Truchlení (žal, zármutek)

Nezanedbatelná část nemocných, kteří se ocitají v nemocnici, zažila v nedávné době ztrátu, což ovlivňuje jejich psychický stav. Pokles nálady, smutek a sociálního stažení se vyskytuje u truchlení i u deprese. Truchlení je komplexní zkušenost, s pozitivními i negativními emocemi. S průběhem času intenzivní smutné emoce přicházejí periodicky se stále se prodlužujícími intervaly a jsou vázány na podněty. Na rozdíl od toho depresivní porucha je pervazivnější, charakterizovaná neschopností pociťovat pozitivní emoce. Nerozpoznaná deprese vede ke zvýšení mortality u lidí, kteří zažili ztrátu, z příčin je nejčastější suicidium a neobjasněná nehoda.

Bipolární deprese

Podobá se depresivní epizodě, mohou však být přítomny některé projevy, které naznačují možnost bipolární deprese. V klinickém obrazu převažuje iritabilita, útlum, časté jsou atypické (hypersomnie a hyperfagie), psychotické příznaky a somatický syndrom. Průběhové charakteristiky zahrnují časný počátek, četné epizody. Častá je pozitivní rodinná anamnéza bipolární poruchy. Rozlišení je důležité pro léčbu (u bipolární deprese bychom měli podávat stabilizátory nálady).

Porucha přizpůsobení s převažující depresí

Příznaky vznikají jako odpověď na stres, do jednoho měsíce, vedou k narušení sociálního a pracovního fungování. Chybějí specifická diagnostická kritéria. Symptomy spočívají hlavně na úsudku lékaře a klinickém zhodnocení přítomných příznaků. Porucha přizpůsobení s poruchami chování je častá u dětí a adolescentů.

Abúzem navozené poruchy nálady

Důležitá je důkladná anamnéza zaměřená na dopady abúzu v běžném životě (manželské a pracovní problémy, ztráta řidičského průkazu).

Tělesné podmínky způsobující deprese

Řada somatických a neurologických onemocnění může vést k depresi.

1. tumory: deprese je častá u rakoviny plic a pankreatu, kdy může předcházet primární onemocnění, u metastáz do mozku, paraneoplastického syndromu,

2. infekce: syfilis CNS, HIV CNS, meningitida, močová infekce, pneumonie, mononukleóza,

3. endokrinní poruchy: Cushingův syndrom, hyper/hypothyreoidismus, Addisonova choroba,

4. interní choroby: stavy po infarktu myokardu, anémie, leukemie,

5. neurologická onemocnění: Huntingtonova a Parkinsonova choroba, demence, cévní mozková příhoda, epilepsie, sclerosis multiplex,

6. porucha výživy a elektrolytů (deficit vitaminů, hyponatrémie, hypokalcémie).

Závažnost onemocnění, důvody hospitalizace:

Většina nemocných s depresí je léčena ambulantně, často u praktických lékařů a psychologů. Hospitalizováni jsou nemocní se závažnou nebo farmakorezistentní depresí, vysokým rizikem suicidia, se závažnou tělesnou komorbiditou a minimální sociální podporou.

C2. Vlastní proces péče

Základní vyšetření:

Základní psychiatrické vyšetření zahrnuje detailní zhodnocení jednotlivých psychických funkcí pomocí klinického interview a pozorování, doplňujeme objektivní anamnézou od příbuzných nebo jiných pro nemocného blízkých osob.

K základním vyšetřením (jako u všech hospitalizovaných s jakoukoliv psychiatrickou diagnózou) patří orientační tělesné a neurologické vyšetření a bazální laboratorní vyšetření. Specifické laboratorní testy provádíme při podávání některých AD (sledování jaterních testů při podávání agomelatinu). V rámci tělesného vyšetření bychom měli stanovit nejen hmotnost, ale také BMI (body mass index) a objem pasu.

V průběhu ambulantní léčby kromě monitorování efektu a nežádoucích účinků kontrolujeme i somatické a laboratorní parametry v souvislosti se zvoleným AD.

Doplňkové vyšetření:

Psychologické vyšetření: K doplňkovým (pomocným) vyšetřením patří cílené psychologické vyšetření zejména zaměřené na zhodnocení kognitivní dysfunkce, nebo zhodnocení osobnostních charakteristik. Kognitivní deficit je zvláště v oblasti selektivní pozornosti a pracovní paměti.

Polysomnografie: Polysomnografické vyšetření provádí spánková laboratoř a slouží k upřesnění poruchy spánkové architektury, která je u depresivní poruchy častá. Zahrnuje časný začátek REM (rapid eye movement) spánku, jeho častější výskyt a snížení doby spánku s pomalými vlnami (SWS, slow wave sleep). Spánkové změny předchází začátek deprese a predikují relaps.

Zobrazovací metody: Jsou v této indikaci experimentální, výjimečně diferenciálně diagnostickou metodou.

Speciální laboratorní vyšetření: Dexametazonový supresní test samostatný nebo v kombinaci s CRH stimulačním testem je nejcitlivějším neuroendokrinním testem narušené kortizolové odpovědi HPA osy, v běžné klinické praxi se však neužívá pro nedostatečnou specificitu.

Léčba:

Cíle a strategie léčby se odvíjejí od její dynamiky.

Fáze léčby:

1. fáze akutní

Cílem je odstranit (zmírnit) co nejrychleji příznaky deprese, obnovit normální funkční schopnosti, tj. dosáhnout plné remise. V remisi by měl být léčený jedinec bez příznaků (nesplňovat kritéria pro diagnózu depresivní poruchy) nebo mít pouze minimální reziduální příznaky a měl by být výrazně zlepšen z hlediska psychosociálního a pracovního fungování.

1. 2. fáze pokračovací (4–6 měsíců po ústupu příznaků)

Cílem je udržet a stabilizovat remisi a dosáhnout úzdravy. Návrat příznaků v této fázi je označován jako relaps.

1. 3. léčba udržovací (preventivní, profylaktická)

Cílem je zabránit návratu (rekurenci) deprese a zajistit plnou funkční úzdravu.

V každé fázi vypracujeme léčebný plán, sledujeme nemocného z hlediska příznaků, reakce na léčbu a její snášenlivosti, soustředíme se na psychoedukaci včetně adherence. V akutní fázi při ambulantní léčbě návštěvy jedenkrát týdně, v dalších fázích doporučována návštěva 1x měsíčně.

Farmakoterapie

Základem farmakoterapie deprese jsou antidepresiva. V současné době je dostupných téměř 40 AD.

Dělení AD:

• dle chemické struktury,

• dle mechanismu účinku,

• dle generací (I.–IV. generace, vyšší generace specifičtější, lépe snášená a bezpečná),

• dle časové dostupnosti (klasická, stará a novější).

Stará (klasická) AD zahrnují tricyklická a tetracyklická AD a staré (ireverzibilní) inhibitory monoaminooxidázy (IMAO, tranylcypromin a fenelzin).

Novější AD byla vyvinuta s cílem redukce nežádoucích účinků (NÚ). Patří sem vyšší generace AD, která jsou specifičtější a tím i lépe snášená:

Serotonergní AD (III. generace):

• SSRI (specifické inhibitory zpětného vychytávání serotoninu): fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, citalopram,

• ASRI (alosterický inhibitor zpětného vychytávání serotoninu): escitalopram,

• SARI (serotoninový antagonista /inhibitor zpětného vychytávání): trazodon.

Noradrenergní a dopaminergní AD (III. generace):

• DNRI (inhibitor zpětného vychytávání dopaminu a noradrenalinu): bupropion,

• NRI (inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu): reboxetin (není v ČR registrován pro léčbu depresivní poruchy),

• antagonista dopaminových…