PED/9 - Anémie v novorozeneckém věku

B1. Vymezení věcného rámce standardu

Použité pojmy a zkratky:

Hb – hemoglobin

HTK – hematokrit

ret – retikulocyty

nbl – normoblasty

MCV – střední objem erytrocytu

MCH – střední obsah hemoglobinu v erytrocytu

ABO inkompatibilita – inkompatibilita v ABO systému krevních skupin

g.t. – gestační týden

p.h. – porodní hmotnost

IUGR – intrauterinní růstová retardace

NNPH – novorozenec s nízkou porodní hmotností

HON – hemolytické onemocnění novorozence

RDS – respiratory distress syndrom

TORCH – komplex nejčastějších původců intrauterinní infekce plodu (toxoplasmóza, rubeola, cytomegalovirus, virus herpes simplex)

HbF – fetální hemoglobin

HbA2 – hemoglobin A2

G-6-PD – glukóza-6-fosfát dehydrogenáza

PK – pyruvát kináza

EM – erymáza

TU – transfuzní jednotka

HS – hereditární sférocytóza

DBA – Diamond Blackfan anémie

CDA – kongenitální dyserytropoetická anémie

PLDD – praktický lékař pro děti a dorost

VT – výměnná transfúze

CTG – kardiotokografie

KS – krevní skupina

CRP – c-reaktivní protein

PAT – přímý antiglobulinový test

 NahoruDefinice onemocnění:

Anémie je definována jako stav spojený s poklesem parametrů červeného krevního obrazu (hemoglobinu, hematokritu) pod 2SD normy pro daný věk a gestační stáří. Kritéria anémie u donošeného novorozence: do 2 týdnů věku jsou z venózní krve Hb < 13.0 g/dl, z kapilární krve Hb < 14.5 g/dl (HTK pod 0,40).

Tabulka 1: Fyziologické hodnoty červeného krevního obrazu u donošeného novorozence

 NahoruPatofyziologie:

Erytropoéza v novorozeneckém věku je významně morfologicky i funkčně odlišná od fyziologického vývoje červené krevní řady v pozdějším věku. Stejně jako ostatní systémy, krvetvorba postupně dozrává v průběhu intrauterinního života a v časném postnatálním období podléhá převratným adaptačním mechanismům. Pro časné perinatální období je charakteristická hyperplazie a aktivace erytropoézy s vyplavováním nezralých erytroidních prekurzorů do periferní krve (relativní polyglobulie, makrocytóza a normoblastóza). Během prvních hodin, respektive dnů života dochází fyziologicky, vlivem oxygenace tkání k významnému útlumu produkce erytrocytů.

Nadiru dosahuje erytropoéza během druhého týdne života a pak plynule stoupá pod vlivem stoupající produkce erytropoetinu do 3. měsíce života. Fetální erytrocyty představující v prvních hodinách života podstatný díl cirkulujících erytrocytů jsou ale strukturně a funkčně odlišné od erytrocytů vznikajících postnatálně (mají kratší životnost, větší osmotickou rigiditu, vysoký podíl nestabilního fetálního hemoglobinu 55–65 %, vyšší afinitu hemoglobinu ke kyslíku a sníženou toleranci energetického a oxidativního stresu). Většina jich je eliminována v prvních dnech života, ale při patologických stavech se znovu objevují v cirkulaci a jejich přítomnost se podílí na výraznějších funkčních dopadech anémie v novorozeneckém věku.

Anémie zjištěná perinatálně může mít původ v intrauterinních nebo peripartálních ztrátách, může být projevem vrozené poruchy erytropoézy nebo důsledkem zvýšeného rozpadu erytrocytů. Z pohledu rizika hypoxického poškození tkání je nejzávažnější anémie vznikající intrauterinně, která může vyústit až do obrazu anemia gravis a hydrops fetalis. Vznik anémie během intrauterinního vývoje je většinou způsoben imunními mechanismy, chronická anémie vede ke kompenzatorní extramedulární hematopoéze, oběhovému přetížení s kardiálním selháváním a ascitem, na němž se podílí i hypalbuminemie při selhávání jater. Důsledkem retence tekutin je pak edém plic, intrauterinní asfyxie a oběhové selhání – vyjádřený obraz hydrops fetus v těžkých případech ústící do úmrtí plodu nebo novorozence. Nejčastější příčinou tohoto stavu byla a zůstává Rh inkompatibilita mezi krví plodu a matky. Obdobný obraz mohou vyvolat i některé infekce (parvovirus B19, syfilis, CMV), vývojové vady, některé metabolické vady nebo těžké vrozené korpuskulární nebo dyserytropoetické anémie.

I když takto dramatický obraz je vyjádřen málokdy, anémie v perinatálním období je vždy považována za závažný stav s rizikem hypoxie nezralých orgánů, zejména CNS. V případě anémie na podkladě nadměrného rozpadu erytrocytů situaci ještě zhoršuje hyperbilirubinémie s rizikem toxického poškození mozku (jádrový ikterus).

 NahoruKlasifikace onemocnění:

Nejjednodušší a nejčastěji používaná klasifikace novorozeneckých anémií zohledňuje mechanismus vzniku:

1. Anémie ze ztrát

   • příčinou je nejčastěji patologie fetoplacentární jednotky (placenta praevia, předčasné odloučení placenty, natržení pupečníku), vnitřní krvácení plodu, případně krvácení "twin to twin“

2. Anémie ze zvýšeného rozpadu

   1. anémie hemolytická imunní = hemolytické onemocnění novorozence (HON)

   2. anémie hemolytická neimunní, korpuskulární

      • při poruše membrány eyrtrocytu

      • při poruše metabolismu erytrocytu

      • při poruše syntézy hemoglobinu

3. Anémie z poruchy erytropoézy

   • v důsledku infekce (CMV, parvovirus B19) nebo vrozené poruchy erytropoézy (Diamond Blackfan anémie, kongenitální dyseyrytropoetická anémie), raritní příčinou může být vrozená leukémie

Další možné dělení je časové – podle okamžiku vzniku anémie.

1. intrauterinní anémie

2. adnátní anémie

3. perinatální anémie

4. pozdní neonatální anémie

Samostatnou jednotkou je anémie nedonošených vznikající v období fyziologického útlumu ertyropoézy, manifestuje se většinou na konci prvního měsíce života. Hlubší a rapidnější pokles hemogobinu oproti donošeným novorozencům je u nedonošených způsoben více faktory. Na vzniku anémie se podílí nedostatečné zásoby vytvořené během kratšího intrauterinního života, kratší životnost erytrocytů, nezralé adaptační mechanismy a rychlý pokles erytropoetinu, jehož produkce byla původně vystupňována hypoxií. Nejhlubší pokles hemoglobinu je popisován mezi 4.–8. týdnem věku. Hloubka anémie je úměrný gestačnímu stáří. Jako prevence těžké anémie je u nedonošených doporučována léčba rekombinantním erytropoetinem s adekvátní substitucí elementárního železa.

Klasifikace podle příčiny používaná klasicky u anémií starších dětí a dospělých je sice didaktická, nicméně u novorozenců při omezených diagnostických možnostech obtížně použitelná. Kromě toho etiologie novorozenecké anémie bývá multifaktoriální. Kromě zjevných ztrát a aloimunizace zůstává většinou příčina nejasná a teprve následné cílené vyšetření při opakující se anemizaci může etiologii odhalit.

 NahoruPřehled jednotlivých onemocnění

Následující přehled stručně charakterizuje jednotlivá onemocnění, která jsou podkladem anémie v novorozeneckém věku.

Hemolytické onemocnění novorozence (HON) – hemolýza na podkladě aloimunizace

HON je důsledek senzibilizace erytrocytů plodu nepravidelnou aloprotilátkou matky. Do zavedení pravidelného screeningu protilátek v graviditě a profalyktického podávání anti-D u Rh negativních žen byla nejčastější příčinou HON inkompatibilita v Rh/Hr systému (D, E, C). Riziko vzniku HON u plodů D negativních matek je 0,2 %, při současných preventivních opatřeních jsou těžké případy s vyjádřeným obrazem HON raritní. HON může ale vzniknout při inkompatibilitě v jiném systému krevních skupin (Kell, Jk, Fy, MNS, ABO), kde není profylaxe možná. Novorozenec s rozvinutým obrazem HON má známky intrauterinní anémie s hepatosplenomegalií a hyperbilirubinémií, v závažných případech až obraz fetálního hydropsu. Záchyt vysokého titru IgG protilátek v séru matky je důvodem pro intenzivní monitoraci plodu, v případě známek intaruterinní anémie je indikována buď indukce zralosti plic a porodu, nebo intrauterinní transfúze. Postnatálně je těžký HON řešen dle stupně hyperbilirubinemie buď neonatální, nebo výměnnou transfúzí.

Hereditární sférocytóza je v kavkazské rase nejčastěji se vyskytující vrozená korpuskulární hemolytická anémie. Podkladem HS je porucha membrány erytrocytu způsobující ztrátu jeho bikonkávního tvaru (sférocytóza), zvýšenou osmotickou fragilitu a tím pohotovost k hemolýze. Jde o onemocnění geneticky podmíněné, příčinou jsou mutace v genech kódujících syntézu membránových proteinů (spektrin, ankyrin), dědičnost je v 75 % autozomálně dominantní, fenotyp je dědičný v rámci rodin. Hereditární sférocytóza se typicky manifestuje v kojeneckém, respektive novorozeneckém věku, v období snížené kapacity kostní dřeně. Typická je časná hyperbilirubinémie novorozence a anémie s pokračující hemolýzou a potřebou transfuzí do 12 měsíců věku.

Při pozitivní rodinné anamnéze je diagnostika HS založena na potvrzerní hemolytické anémie s retikulocytózou a průkazu sférocytů v nátěru periferní krve. Snížená osmotická rezistence erytrocytů je spolehlivě prokazatelná po 6. (12.) měsíci věku. Diagnostické testy – osmotická rezistence se zvýrazněním po inkubaci, acid-glycerol lysis test, testy kryohemolýzy atd. – jsou senzitivní, ne ale zcela specifické. Vzhledem k funkční nezralosti erytrocytů a fyziologické sférocytóze je u novorozenců průkaz HS většinou nepřímý, při suspektní klinice potvrzením patologických nálezů u rodičů nebo na základě pozitivní rodinné anamnézy.

Další skupinu korpuskulárních hemolytických anémií představují vrozené poruchy enzymatické výbavy erytrocytu, respektive defekty enzymů v cyklu anaerobní glykolýzy, zásadního energetického zdroje erytrocytu. Jde o onemocnění endemická v malarických oblastech a ve Středomoří, u nás se vyskytující jen sporadicky. Deficit glukoso-6-fosfátdehydrogenázy (G-6-PD), hlavního enzymu hexosomonofosfátového zkratu, je dědičné onemocnění (většinou X-vázané) s klinickým obrazem chronické hemolýzy nebo recidivujících hemolytických atak, indukovaných při oxidativním stresu. Při závažném fenotypu je deficit G-6-PD příčinou intrauterinní hemolýzy a adnátní anémie.

Deficit pyruvátkinázy, klíčového enzymu anaerobní glykolýzy, je vzácné onemocnění, které může být podkladem závažné hemolytické anémie v časném novorozeneckém věku. Byl popsán i obraz hydrops fetalis. Onemocnění je autozomálně recesivně dědičné. Enzymové defekty jsou prokazatelné přímým kvantitativním testem v erytrocytech periferní krve. Nízká hodnota enzymové aktivity pyruvátkinázy je specifická pro vrozený deficit i ve fetálních erytrocytech. Enzymatická porucha může vzniknout i na řadě dalších míst cyklu, tyto defekty jsou však raritní, diagnostika v ČR není nedostupná.

Vzácnějším podkladem neimunní hemolytické anémie v novorozeneckém věku může být i vrozený defekt syntézy hemoglobinu. V kavkazském etniku přichází v úvahu v podstatě jen thalasémie, poruchy syntézy globinových řetězců s endemickým výskytem ve Středomoří, jihozápadním Pacifiku a západní Africe. Jde o onemocnění geneticky podmíněná, autozomálně recesivně dědičná, podkladem jsou delece nebo funkční defekty v genech globin clusteru – pro řetězec a lokalizované na chromozomu 16, pro řetězec b, ę, g, d na chromozomu 11. Deficit v syntéze jednoho řetězce vyvolá kompenzatorní zvýšení ostatních, tím nestabilitu hemoglobinu s tendencí k precipitaci. Důsledkem je zkrácené přežívání erytrocytů a vystupňovaná inefektivní erytropoéza. Onemocnění je charakterizováno mikrocytární hypochromií anémií s hemolytickými rysy, u těžkého fenotypu provázenou vystupňovanou extramedulární hematopoézou s kostními změnami. Patognomonický je nález výrazné mikrocytózy a hypochromie a terčovitých erytrocytů v nátěru periferní krve a patologická elektroforéza hemoglobinů (zvýšená frakce HbF, HbA2). Hodnoty sérového feritinu jsou normální nebo zvýšené.

Diamond-Blackfan kongenitální hypoplastická anémie (DBA) je vzácné onemocnění na podkladě poruchy syntézy ribozomů, proteinů se zásadním významem v erytropoéze. Onemocnění je geneticky podmíněné, v současné době je prokazatelný molekulární podklad u cca 60 % pacientů, většina případů je sporadických, zhruba pětina vykazuje autozomálně dominantní dědičnost. DBA se typicky projeví v novorozeneckém nebo časném kojeneckém věku jako normocytární anémie s retikulocytopenií, vyžadující opakované transfúze. Diagnostické je vyšetření kostní dřeně s průkazem izolovaného deficitu erytroidních prekurzorů (< 5 %). Porucha erytropoézy je u 50 % pacientů asociována se somatickými anomáliemi (kraniofaciální abnormity, anomálie palců, porucha sluchu, malá postava). Diagnostika a léčba pacientů s DBA patří do rukou dětského hematologa, část pacientů odpoví na léčbu steroidy, většinou ale zůstávají závislí na transfuzích krve s rizikem přetížení organismu železem a se zvýšeným výskytem malignit.

Konečně kongenitální dyserytropoetická anémie, jako nejvzácnější příčina závažné anémie u novorozence (cca 1 případ na 10⁶ porodů), je vrozená porucha erytropoézy na genetickém podkladě. Je charakterizována refrakterní anémií s inefektivní erytropoézou a nízkou retikulární odpovědí. Těžké formy se mohou manifestovat už intrauterinně a vyvolat obraz fetálního hydropsu. Diagnostika je založena na průkazu hyperplastické erytropoézy se specifickou morfologií erytroidních prekurzorů v kostní dřeni. V novorozeneckém věku je však takový nález v terénu fyziologicky hyperplastické a převratně vyzrávající erytropoézy vysoce nespecifický, proto je diagnóza CDA většinou potvrzena…