PED/8 - Standard trombocytopénie

B1. Vymezení věcného rámce standardu

 NahoruPoužité pojmy a zkratky:

AD – autozomálně dominantní

ALL – akutní lymfoblastická leukémie

ALPS – autoimunní lymfoproliferativní syndrom

AML – akutní myeloidní leukémie

AR – autozomálně recesivní

ATRUS – amegakaryocytární trombocytopénie s radioulnární synostózou

CAMT – vrozená amegakaryocytární trombocytopénie

CMV – cytomegalovirus

CNS – centrální nervový systém

EBV – virus Epsteina-Barrové

FA – Fanconiho anémie

GIT – gastrointestinální trakt

HIV – virus lidského imunodeficitu

HPA – lidský trombocytární antigen (human platelet antigen)

IVIG – intravenózní imunoglobuliny

ITP – imunní trombocytopénie (dříve idiopatická trombocytopenická purpura)

KO – krevní obraz

MDS – myelodysplastický syndrom

MPV – střední objem trombocytu

PLDD – praktický lékař pro děti a dorost

PNH – paroxysmální noční hemoglobinurie

SAA – těžká aplastická anémie

TAR – trombocytopénie s aplázií radia

VZV – varicela-zoster virus

vWF – von Willebrandův faktor

WAS – Wiskotův-Aldrichův syndrom

 NahoruDefinice onemocnění:

Trombocyty jsou malé bezjaderné elementy vznikající v kostní dřeni z megakaryocytů. Jejich hlavní funkcí je spoluúčast při zástavě krvácení. Normální hodnota trombocytů je 150–440 × 10⁹/l.

Stav, kdy dochází k patologickému poklesu trombocytů pod dolní hranici normy, tj. pod 150 × 10⁹/l, označujeme trombocytopénie. V některých případech může být provázena i trombocytopatií – poruchou funkce trombocytů. Hodnoty trombocytů 100–150 × 10⁹/l lze označit jako lehkou trombocytopénii. Klinicky významná trombocytopénie je při hodnotách trombocytů pod 50 × 10⁹/l. Pokles trombocytů pod 20 × 10⁹/l označujeme jako těžkou trombocytopénii, která je většinou provázena nápadnějšími a spontánně vznikajícími krvácivými projevy.

 NahoruPatofyziologie:

Příčinou trombocytopénie je buď porušená tvorba trombocytů v kostní dřeni, nebo zvýšený zánik či konsumpce normálně se tvořících trombocytů.

 NahoruKlasifikace onemocnění:

Trombocytopénie může mít mnoho příčin. Onemocnění lze dělit na vrozená a získaná, podle příčiny vzniku rozlišujeme trombocytopénie na nemoci s poruchou tvorby trombocytů a onemocnění se zvýšeným zánikem trombocytů. Zvýšená destrukce trombocytů je většinou imunitně podmíněná, může ale vznikat také na neimunním podkladě.

A. PORUCHA TVORBY TROMBOCYTŮ

1. Vrozená onemocnění

Vrozené trombocytopénie jsou vzácné dědičné choroby projevující se krvácivými projevy již v kojeneckém věku, často i krátce po porodu. Některá onemocnění se v průběhu času spíše stabilizují, u jiných může dojít k postupnému selhání krvetvorby. Někdy je současně s trombocytopénií zaznamenána i porucha funkce trombocytů – trombocytopatie. Léčba je možná pouze symptomatická – transfúze trombocytů. V případě selhávání krvetvorby je jedinou možností provedení transplantace kmenových buněk krvetvorby.

1. trombocytopénie se sníženým počtem megakaryocytů:

   • CAMT – vrozená amegakaryocytární trombocytopénie způsobená mutací genu pro receptor trombopoetinu c-mpl. Projevuje se krvácením od novorozeneckého věku, v KO velmi nízkým počtem trombocytů a nepřítomností megakaryocytů v kostní dřeni. V průběhu několika let se u pacienta rozvine selhání krvetvorby. Jedinou léčebnou možností je transplantace kmenových buněk krvetvorby.

   • TAR – trombocytopénie s aplázií radia (AR) – dědičné onemocnění charakterizované trombocytopenií a oboustrannou aplázií radia. V novorozeneckém období nacházíme v KO velmi nízký počet trombocytů, v průběhu prvního roku života se počet trombocytů zvolna zlepšuje a upravuje.

   • ATRUS – AD onemocnění způsobené mutací HOXA11genu a charakterizované amegakaryocytární trombocytopénií a abnormitami skeletu. Typickým nálezem je synostóza ulny a radia, dále se může vyskytnout dysplazie kyčlí, syndaktylie, klinodaktylie. V novorozeneckém období je v KO závažná trombocytopénie, která se může postupně zlepšit. Onemocnění progreduje do selhání krvetvorby.

   • Některé vzácné hereditární trombocytopénie jsou asociované s chromozomálními aberacemi a často spojené s dalšími vývojovými vadami. Nemoci způsobené mutací MYH9 genu jsou AD dědičné makrotrombocytopénie asociované s poruchami sluchu a nefritidou (Fechtnerův syndrom, Epsteinův syndrom, Sebastianův syndrom), mutace genu RUNX se pojí s myelodysplázií a akutní myeloidní leukémií. Jde však o onemocnění raritní, signalizovaná výskytem ve více příbuzenských liniích.

2. trombocytopénie s trombocytopatií

   • Wiskottův-Aldrichův syndrom (WAS) – onemocnění s X vázanou dědičností, projevující se trombocytopénií s mikrotrombocyty (MPV pod 7 fl), kožními změnami (ekzém) a v důsledku poruchy humorální imunity (snížená hladina imunoglobulinů) recidivujícími infekcemi. Zvláštní variantou WAS je X vázaná trombocytopénie – onemocnění způsobené odlišnými mutacemi stejného genu, které se projevuje pouze izolovanou trombocytopénií.

   • Bernardův-Soulierův syndrom – AR dědičné onemocnění projevující se zvýšenou krvácivostí, mírnou trombocytopénií s makrotrombocyty (MPV nad 11).

   • Mayova-Hegglinova anomálie – AD onemocnění, u kterého v KO nacházíme kromě mírné trombocytopénie s makrotrombocyty (MPV nad 11) typické inkluze v leukocytech (Döhleho inkluze). Krvácivé projevy u této nemoci bývají jen velmi mírné nebo žádné.

   • vonWillebrandova nemoc, typ 2B – onemocnění způsobené mutací genu pro vWF, v důsledku které dochází ke zvýšené aglutinaci trombocytů. Klinicky se projevuje jen mírně zvýšenou krvácivostí, nápadnější krvácení může provázet extrakce zubů nebo operační výkony.

3. vrozená selhání kostní dřeně

   • Trombocytopénie může být prvním projevem selhávání krvetvorby u syndromů vrozeného selhání kostní dřeně – například u Fanconiho anémie a dyskeratosis congenita.

4. metabolické vady

   • Trombocytopénie může být jedním z příznaků vrozených metabolických vad – např. osteopetrózy, metylmalonové acidémie a některých střádavých onemocnění (m. Gaucher).

2. Získaná onemocnění

1. získaná aplastická anémie (SAA)

   • SAA je vzácné onemocnění projevující se selháním krvetvorby. V krevním obraze bývá pancytopénie, trombocytopénie může být prvním příznakem onemocnění. SAA může být indukována léky, infekcí (hepatitidy), často je její původ neznámý.

2. infiltrace kostní dřeně

   • Významná trombocytopénie může být projevem infiltrace kostní dřeně nádorovými buňkaminejčastěji v dětském věku při akutní leukémii (ALL, AML), kostní dřeň mohou infiltrovat i solidní tumory (neuroblastom, rhabdomyosarkom). Kromě trombocytopénie v KO bývají i další změny (anémie, leukopénie, leukocytóza).

3. myelodysplastický syndrom, myelofibróza, paroxyzmální noční hemo globinurie

   • Trombocytopénie může být v dětském věku i prvním projevem vzácně se vyskytujících onemocnění krvetvorby – myelodysplastického syndromu (MDS), primární myelofibrózy dřeně nebo paroxyzmální noční hemoglobinurie (PNH). Tato onemocnění jsou většinou provázena dalšími změnami v krevním obraze, které se vyvíjejí v čase. K obrazu MDS patří neutropénie a makrocytární anémie, k obrazu myelofibrózy normoblastóza s kapkovitými erytrocyty v nátěru periferní krve, k obrazu PNH neimunní hemolytická anémie.

4. poléková trombocytopénie

   • Některé léky působí přímo toxicky na krvetvorbu – cytostatika, imunosupresiva (azathioprim), antiepileptika, chlorothiazid. Přerušení podávání těchto preparátů vede k postupné normalizaci KO.

5. trombocytopénie provázející infekční onemocnění

   • Také některé viry mají přímý supresní efekt na krvetvorbu. Takto vzniklou trombocytopénii můžeme pozorovat u infekce CMV, virem rubeoly, u infekčních hepatitid nebo u infekce HIV.

6. trombocytopénie u poruch výživy

   • Pokles trombocytů může provázet poruchy výživy – můžeme ho pozorovat u sideropénie, u deficitu vitamínu B12 nebo kyseliny listové a také při těžké podvýživě, např. u pacientů s mentální anorexií.

B. ZVÝŠENÝ ZÁNIK TROMBOCYTŮ

1. Zvýšená destrukce imunitním systémem

Přítomnost protilátek proti trombocytům (autoprotilátek nebo aloprotilátek) a jejich vazba na trombocyty s následnou destrukcí imunitním systémem je nejčastější příčinou získané trombocytopénie. Nejčastěji se setkáváme s autoprotilátkami, v novorozeneckém období často s aloprotilátkami. Tvorba protilátek může být vyvolána také infekcí nebo některými léky.

1. ITP – imunní trombocytopénie, dříve označovaná jako idiopatická trombocytopenická purpura, je nejčastější krvácivé onemocnění dětského věku. Incidence onemocnění je 5–10 případů /100 000 dětí do 18 let za rok. S ITP se setkáváme nejčastěji v předškolním věku, dále u dospívajících, může se vyskytnout ale i v kojeneckém věku. Příčinou trombocytopénie je destrukce trombocytů s navázanými autoprotilátkami imunitním systémem. Novější výzkumy prokazují, že na vzniku trombocytopénie se navíc spolupodílí i snížená produkce trombocytů v kostní dřeni. Onemocnění se v dětském věku typicky manifestuje náhle vzniklými krvácivými projevy, zejména kožní a slizniční hemorhagickou diatézou, vážnější krvácivé projevy se vyskytují vzácně. Anamnesticky často předchází akutní virová infekce. Při klinickém vyšetření nenacházíme kromě krvácivých projevů jinou patologii, není přítomna hepatosplenomegalie ani lymfadenomegalie. V krevním obraze nalézáme izolovanou trombocytopénii, často s poklesem hodnoty trombocytů pod 10 × 10⁹/l. Ostatní parametry krevního obrazu jsou normální, rovněž mikroskopicky provedený diferenciál je bez významnějších atypií.

   Ve většině případů má u dětí onemocnění rychlý průběh a krevní obraz se během několika dnů až týdnů normalizuje. Volba terapeutického postupu závisí na závažnosti krvácivých projevů, počtu trombocytů, na věku dítěte; nutné je zohlednit i spolupráci s rodinou. Vždy jsou součástí léčby režimová opatření, která mají minimalizovat riziko závažného krvácení. Děti s hodnotami trombocytů nad 20–30 × 10⁹/l většinou neléčíme. Rovněž starší a spolupracující pacienty s hodnotami trombocytů pod 20 × 10⁹/l, jsou-li bez významných krvácivých projevů, je možné ponechat bez léčby a při dodržení režimových opatření pouze pravidelně sledovat do normalizace hodnoty trombocytů. Pokud se rozhodneme léčit, lékem první volby jsou ve většině případů kortikosteroidy. Je možno podat bolus metylprednisolonu ve formě infúze, častěji podáváme perorální kortikoidy. Je známo více schémat kortikoterapie, nejčastěji používáme Prednison 4 mg/kg po dobu 4 dnů nebo 2 mg/kg 10–14 dnů s následným vysazením. U kojenců a v případě závažného krvácení zahajujeme léčbu intravenozními imunoglobulíny v dávce 1–2 g/kg hmotnosti. U více než 80 % dětských pacientů se hodnoty krevního obrazu během několika dnů až týdnů normalizují.

   Asi u 15 % dětí se setkáváme s chronickou ITP, stavem kdy snížené hodnoty trombocytů přetrvávají déle než 6 měsíců. Léčba chronické ITP je nesnadná a komplikovaná, měla by být vždy vedena dětským hematologem. Cílem je zvolit terapii s minimem nežádoucích účinků, která současně zajistí bezpečnou hodnotu trombocytů. Léčbu individualizujeme, stejně jako u akutní ITP zohledňujeme závažnost trombocytopénie a krvácivých projevů. K léčebným možnostem patří cyklické podávání kortikoidů nebo intravenozních imunoglobulinů, azathioprim, cyklosporin A, nověji rituximab. Efekt těchto preparátů je často jen přechodný a jejich podávání je spojeno s četnými nežádoucími účinky. Dříve s relativním úspěchem podávaný anti-D imunoglobulin je v současné době v České republice nedostupný. Splenektomie je v dětském věku vzhledem k vysokému riziku infekčních komplikací vyhrazena pouze pro pacienty u kterých selhala veškerá dosavadní léčba, hodnoty trombocytů klesají pod 10 × 10⁹/l a kteří významně krvácí. Novou možnost léčby pro děti s chronickou ITP představuje romiplostim. Zkušenosti s podáváním tohoto preparátu dětem jsem zatím velmi omezené.

   Kombinaci imunní trombocytopénie s autoimunní hemolytickou anémií a event. s autoimunní neutropénií označujeme jako Evansův syndrom.

   Chronická imunní trombocytopénie může být projevem jiných systémových autoimunních onemocnění (SLE, revmatoidní artritis, ALPS). Příčinou jsou podobně jako u ITP autoprotilátky, jejichž tvorba systémové autoimunity provází.

2. aloimunní trombocytopénie novorozence

   Onemocnění vzniká na stejném principu jako anémie při hemolytické nemoci novorozence. Příčinou jsou transplacentárně přenesené mateřské protilátky zaměřené proti od otce zděděným trombocytárním antigenům přítomným na trombocytech plodu, ale nepřítomných na mateřských trombocytech. Nejčastější příčinou (asi 80 % případů) je neshoda v HPA1 a antigenu (matka HPA1 negativní, dítě HPA1 pozitivní). Mateřské protilátky přenesené přes placentu způsobují těžkou trombocytopénii zachycenou již první den po porodu. Incidence je udávána 1 případ na 2 000 novorozenců. Typickým nálezem je významná kožní hemorhagická diatéza, u třetiny pacientů se setkáváme s krvácením do GIT. Až u 15 % novorozenců s aloimunní trombocytopénií zaznamenáváme intrakraniální krvácení, které vzniká často již v průběhu gravidity.

   Při poklesu trombocytů pod 30–50 x 10⁹/l podáváme separované trombocyty, nejlépe mateřské (promyté a ozářené). Podání mateřských trombocytů není často možné a jsou podávány separované trombocyty od dárců. Efekt mohou mít i IVIG v dávce 1–2 g/kg. Počet trombocytů se normalizuje v průběhu několika týdnů. Matku je třeba upozornit, že případná další gravidita je spojena s vysokou pravděpodobností výskytu aloimunní trombocytopénie. Vzhledem k významnému krvácení je pravidelné sledování v průběhu těhotenství. Léčebně je možné podávat matce pravidelně IVIG, při průkazu trombocytopénie u plodu je možné intrauterinní podání IVIG i transfúze trombocytů. Tento výkon je ale spojen s četnými riziky. Ke snížení rizika intrakraniálního krvácení se doporučuje provádět porod sekcí.

3. trombocytopénie u novorozence matky s ITP

   Asi u 10 % dětí matek s ITP je v novorozeneckém období zaznamenána trombocytopénie. Je způsobena mateřskými protilátkami proti trombocytům přeneseným transplacentárně. Trombocytopénie je méně závažná než u aloimunní trombocytopénie, riziko intrakraniálního krvácení je nižší – asi 1 %. U všech novorozenců matek sledovaných pro ITP po porodu pravidelně kontrolujeme KO. K poklesu trombocytů dochází v průběhu několika dnů. Indikací k léčbě IVIG je pokles trombocytů pod 50 × 10⁹/l. Prognóza onemocnění je dobrá. KO se normalizuje v průběhu několika týdnů, riziko závažného krvácení je malé.

4. poléková trombocytopénie

   Poléková trombocytopénie se objevuje většinou po 7–10 dnech podávání preparátu. Příčinou vzniku protilátek proti trombocytům bývá idiosynkratická reakce. Trombocytopénie je popsána po desítkách léčiv, k nejčastějším vyvolavatelům patří antibiotika, nesteroidní antirevmatika, diuretika, dále digoxin, ranitidin, chinidin. Vysazení léku vede k úpravě KO, jiná terapie nebývá třeba. Závažným onemocněním může být heparinem indukovaná trombocytopénie (HIT). HIT 1. typu vzniká přímým účinkem heparinu na trombocyty. Je nezávažná a normalizuje se s vysazením heparinu. HIT 2. typu má imunní podklad, je způsobená protilátkami indukovanými podáním heparinu s následnou destrukcí trombocytů. Vždy je nutné heparin vysadit, případně nahradit podáním jiných antikoagulačních léků.

5. potransfuzní purpura

   Jedná se o vzácně se vyskytující stav v dětském věku. Trombocytopénie se objevuje asi týden po podání transfuze erytrocytů. Upravuje se během 1–5 týdnů. Léčba často není nutná, v případě nutnosti je možné léčebné podání IVIG.

6. poinfekční trombocytopénie

   Některé virové infekce mohou vyvolat tvorbu protilátek a tím následně vést ke vzniku trombocytopénie. Toto je známo v souvislosti s infekcí parvovirem B19, EBV, CMV, VZV.

2. Trombocytopénie ze zvýšeného zániku neimunní

1. zvýšená konsumpce trombocytů

   K vzácným, ale závažným onemocněním projevujícím se významnou trombocytopénií vzniklou na podkladě zvýšené konsumpce trombocytů patří mikroangiopatické hemolytické anémie – hemolyticko-uremický syndrom a trombotická trombocytopenická purpura. Ke zvýšené spotřebě trombocytů dochází také při diseminované intravaskulární koagulaci. Konsumpční trombocytopénie s hyperkoagulací se vyskytuje dále u pacientů s velkými hemangiomy. Tento stav označujeme jako syndrom Kasabachův-Merritové. Léčba těchto stavů by měla probíhat na specializovaném pracovišti.

2. mechanická…