PED/6 - Syndrom aktivovaných makrofágů u dětí

B1. Vymezení věcného rámce standardu

Použité pojmy a zkratky:

MAS – syndrom aktivovaných makrofágů

HLH – hemofagocytující lymfohistiocytóza

FHL – familiární hemofagocytující lymfohistiocytóza

XLP – lymfoproliferativní syndrom vázaný na chromozom X

CHS – Chédiak-Higashi syndrom

MF – aktivované makrofágy

CD3+8+DR – aktivované cytotoxické T lymfocyty

NK bb – "natural killers“ cells

IFN gama – interferon gama

IL-1, Il-6 – interleukin 1,6

TNF alfa – tumor necrosis faktor alfa

EBV – virus Epsteina-Barrové

HHV6 – lidský herpesvirus 6

FW – sedimentace erytrocytů

KO – krevní obraz

Hb – hemoglobin

ANC – absolutní počet neutrofilů

TAG – sérové triacylglyceroly

HLH-2004 – protokol Evropské histiocytární společnosti pro léčbu HLH v dětském věku

SAP – signalling pathway protein

SH2D1A – gen kódující SAP, mutace asociované s XLP

NHL – nonhodgkinský lymfom

sJIA – systémová forma juvenilní idiopatické artritidy

SLE – systémový lupus erythematodes

SCT – transplantace kmenových buněk krvetvorby

JIP – jednotka intenzivní péče

 NahoruDefinice onemocnění:

Syndrom aktivovaných makrofágů (MAS) je definován jako soubor klinických a laboratorních příznaků vznikajících v důsledku nekontrolované proliferace aktivovaných T lymfocytů a makrofágů, nadměrné sekrece cytokinů a hemofagocytární aktivity makrofágů v lymforetikulárním systému a CNS. Jde o heterogenní onemocnění, v rámci přesnější definice označované jako sekundární hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH).

 NahoruPatofyziologie:

Syndrom aktivovaných makrofágů (hemofagocytující lymfohistiocytóza) vzniká na podkladě specifické vrozené (primární HLH) nebo získané (sekundární HLH) poruchy imunitního systému. Defektní imunitní systém pacientů reaguje nepřiměřeně na infekci (většinou virovou), aniž by byl schopen vytvořit efektivní imunitní odpověď. Důsledkem je nekontrolovaná proliferace aktivovaných T lymfocytů (zejména cytotoxických CD8+) a makrofágů s nadprodukcí cytokinů (IFN gama, GMCSF, TNF, IL-1, IL-6...). Akumulace proliferujících lymfocytů a makrofágů vede ke zvětšení sleziny, jater, lymfatických uzlin, jejich aktivace má za následek nadměrnou fagocytózu krevních elementů, jejímž důsledkem je periferní cytopenie, na které se rovněž podílí tlumivý efekt TNF a IFN gama. Také charakteristické laboratorní markery nemoci (zvýšené hodnoty feritinu, triacylgycerolů, snížení fibrinogenu) jsou důsledkem aktivace makrofágů a nadprodukce cytosinů. Aktivované lymfocyty a makrofágy se nacházejí i v mozkomíšním moku a jsou schopny překonat hematoencefalickou bariéru, což vysvětluje časté postižení CNS s "meningitidou“ provázenou pleiocytózou a multifokálními nekrózami v parenchymu. Na druhou stranu inadekvátně aktivované CD8+ T lymfocyty a NK buňky nejsou schopny vytvořit účinnou imunitní odpověď v likvidaci infikovaných buněk. Následkem je progrese infekce, další replikace viru a další pokračující aktivace antigen prezentujících buněk. Nekontrolovaná cytokinová bouře vede k poškození orgánů a multiorgánovému selhání.

 NahoruKlasifikace onemocnění:

Klasifikace hemofagocytující lymfohistiocytózy

Primární HLH:

1. Familiární hemofagocytující lymfohistiocytóza (FHL).

2. Chediakův-Higashiho syndrom (CHS).

3. Griscelliho syndrom.

4. Lymfoproliferativní syndrom vázaný na X-chromozom (XLP).

Sekundární HLH = syndrom aktivovaných makrofágů (MAS):

1. Spojený s infekcí.

2. Spojený s maligním nádorovým onemocněním.

3. Spojený se systémovým autoimunitním onemocněním.

Familiární hemofagocytující lymfohistiocytóza (FHL) je heterogenní autozomálně recesivně dědičné onemocnění na genetickém podkladě. V současnosti jsou známy 4 kauzální defekty vysvětlující cca 60 % případů primární HLH: mutace genu pro perforin – PRF1, mutace genu Munc 13–4 a 18–2 a genu pro syntaxin – STX, jevící typickou geografickou a etnickou distribuci. Medián manifestace onemocnění je udáván v různých studiích ve věku 3–13 měsíců; výskyt nemoci po 3. roce života je výjimečný, i když možný. Pojem familiární může být zavádějící, neboť HLH může postihnout první dítě v rodině nebo je v rodině zdravý starší sourozenec. FHL se typicky manifestuje v raném dětství perzistující intermitentní horečkou a následně se rozvíjejícími klinickými a laboratorními příznaky lymfoproliferace a aktivace makrofágů. Průběh je typicky perakutní s rozvojem plně vyjádřené nemoci během dnů. Postižení CNS je časté na začátku i v průběhu nemoci a postihuje až 100 % dětí. Děti s mutací perforinového genu mají deficit perforinu v T lymfocytech a NK buňkách prokazatelný nejsnáze průtokovou cytometrií pomocí monoklonální protilátky proti perforinu. Ostatní pacienti s HLH mají expresi perforinu v lymfocytech normální. Laboratorní průkaz porušené cytotoxické funkce CD8+ lymfocytů a NK buněk je jedním ze základních testů potvrzujících diagnózu FHL.

Chediak-Higashiho syndrom je autozomálně recesivně dědičné onemocnění, charakterizované parciálním okulokutánním albinizmem, vyšším výskytem pyogenních infekcí a nálezem abnormálně velikých granul v různých krevních buňkách (neutrofily, monocyty, eosinofily, lymfocyty) v periferní krvi i kostní dřeni. Jde o primární imunodeficienci s porušenou chemotaxí a baktericidní kapacitou granulocytů a monocytů a poruchou cytotoxické funkce T lymfocytů a NK buněk v důsledku neschopnosti lysozomálních granul secernovat cytolytické proteiny (perforin/granzym). Příčinou nemoci jsou mutace v genu LYST na chromozomu 1q42–q43, který reguluje funkci lysozomálních granul.

Griscelliho syndrom je onemocnění příbuzné s Chediak-Higashiho syndromem, od kterého se liší nepřítomností velkých granul v krevních elementech a vzhledem melanosomů v melanocytech kůže. Jde o autozomálně recesivně dědičnou poruchu pigmentu spojenou s defektem cytotoxické funkce T lymfocytů a NK buněk. Projevuje se nálezem "stříbrných“ vlasů s typickým mikroskopickým nálezem a obrazem MAS v raném dětství.

Lymfoproliferativní syndrom vázaný na X-chromozom (Duncannova nemoc) je specifický primární imunodeficit, charakterizovaný neschopností organismu účinně kontrolovat EBV infekci. Klinický obraz XLP je heterogenní, primoinfekce EBV se nejčastěji projeví jako fatální infekční mononukleóza, probíhající pod obrazem HLH, s mortalitou přesahující 90 %. U přibližně třetiny postižených způsobí primoinfekce EBV v různě dlouhém časovém horizontu vznik dysgamaglobulinemie (respektive obraz CVID) s vysokým rizikem vzniku nehodgkinského lymfomu, který může být také prvním projevem onemocnění. Vzácněji se XLP může manifestovat jako aplastická anemie nebo lymfoidní vaskulitida. Jde o geneticky determinované onemocnění. Porucha signálních drah jako důsledek mutace genu SAP (SH2D1A, na chromozomu Xq25 u 60–80 % pacientů) nebo genu XIAP (17 % pacientů) je podkladem selhání cytotoxické funkce NK buněk proti EBV+B lymfocytům, což umožní jejich nekontrolovanou proliferaci.

HLH související s infekcí (virus-associated hemophagocytic syndrome – VAHS) je klasickým příkladem sekundárního makrofágového syndromu. Infekce může být příčinou makrofágového syndromu i u lidí bez prokázané primární či sekundární imunodeficience; imunokompromitovaný organismus je ale predispozicí. Nejčastějším spouštěčem jsou herpetické viry, zejména EBV. Popsána byla ale i při infekci adenovirem nebo parvovirem B19. Bakterie či mnohobuněční parazité jako vyvolavatelé HLH jsou vzácnější. Popis existuje v souvislosti s infekcí Mycoplasma pneumoniae, v souvislosti s tuberkulózou, malárií a syfilis. Specifickou infekcí typicky asociovanou s obrazem makrofágového syndromu je viscerální leishmanióza. Jde o onemocnění s ohniskovým výskytem v tropické a subtropické Africe, Asii a Jižní Americe a v oblastech Středomoří. Původcem nemoci jsou jednobuněční parazité rodu Leishmania, přenos na člověka probíhá krev sajícími samičkami komárů rodu Phlebotomus. Amastigotní stadia leishmanií, která jsou zodpovědná za rozvoj nákazy, se infikují a množí uvnitř makrofágů, způsobují chronickou intracelulární infekci vedoucí k aktivaci makrofágů a následné hemofagocytóze. Infekce je průkazná nálezem amastigotních stadií parazita v makrofázích kostní dřeně, potvrzena je serologicky průkazem protilátek.

HLH spojená s malignitou – sekundární HLH může být prvním projevem nádorového onemocnění nebo se vyvinout jako komplikace v průběhu protinádorové léčby. Nejčastěji je makrofágový syndrom asociován s nonhodgkinským lymfomem, velkobuněčným anaplastickým lymfomem nebo periferním T-lymfomem, jejichž diagnostiku může zásadně komplikovat. MAS byl popsán i jako komplikace akutní lymfoblastické leukemie, nádoru z germinálních buněk a multisystémové formy histiocytózy z Langerhansových buněk. Za spouštěč je podobně jako u ostatních sekundárních HLH považována virová infekce (EBV), která v terénu neoplastické proliferace snadno vyvolá nepřiměřenou produkci cytokinů a aktivaci makrofágů.

HLH spojená se systémovým autoimunitním onemocněním – makrofágový syndrom může komplikovat manifestaci nebo průběh systémové formy juvenilní idiopatické artritidy (sJIA) nebo systémového lupusu erythematodu (SLE). Na vzniku MAS u sJIA se nepochybně podílí defektní exprese perforinu v lymfocytech, v jejímž důsledku je lymfoproliferace a aktivace makrofágů konstantním projevem aktivní nemoci. V průběhu systémového autoimunitního onemocnění může být MAS syndrom spuštěn virovou infekcí nebo změnou bazální léčby. Je závažnou život ohrožující komplikací s častým postižením CNS vyžadující intenzivní léčbu.

B2. Epidemiologické charakteristiky onemocnění

 NahoruVýskyt:

Primání HLH jsou vzácná vrozená onemocnění na genetickém podkladě vyskytující se zejména u malých dětí a mladých dospělých. Při klasickém obrazu makrofágového syndromu u nejmenších dětí je nutno na prvním místě uvažovat familiární hemofagocytující lymfohistiocytózu (FHL), která se vyskytuje v kavkazské rase s incidencí přibližně 1 případ na 50 000 porodů. Nejčastější FHL je asociována s chybějící expresí perforinu v NK buňkách, nicméně tento subtyp je významně závislý na geografické lokalitě. Významně vyšší je v oblastech s vyšším výskytem příbuzenských sňatků. Ostatní příčiny primární HLH kromě syndromu XLP jsou raritní. Makrofágový syndrom asociovaný s EBV infekcí u jedince mužského pohlaví by měl vždy vést k úvaze o X-vázaném lymfoproliferativním syndromu.

Sekundární HLH může vzniknout u imunokompromitovaného jedince v kterémkoli věku, incidence není jasná. Pro odhalení primárního spouštěče jsou podstatné anamnestické údaje o asociovaném onemocnění, medikaci a cestovatelské anamnéze.

B3. Kvalifikační předpoklady

 NahoruInstituce:

Pediatrické lůžkové oddělení, JIP pediatrického oddělení, oddělení dětské hematologie.

 NahoruOdborný personál:

Lékař s atestací z pediatrie, hematologie, z dětské hematologie a onkologie.

 NahoruTechnické předpoklady:

Odpovídají výše uvedeným institucím (podle indikované úrovně péče).

Jiné předpoklady:

Nejsou.

1. Rychlá diagnostika MAS – diagnostická kritéria definující HLH jako komplex klinických, biochemických, imunologických a morfologických parametrů – základní vyšetření + vyšetření kostní dřeně – při podezření na HLH vždy nutná JIP péče a konzultace dětského hematologa.

2. Stanovení pravděpodobné příčiny HLH (primární versus sekundární) na základě cílené anamnézy, vyšetření kostní dřeně, mikrobiologických a virologických testů.

   Vzhledem k riziku rychlé progrese patří další imunologická diagnostika stejně jako rozhodnutí o cytotoxické léčbě do rukou specializovaného pracoviště dětské hematologie, event. vysoce specializovaného pediatrického pracoviště se zázemím JIP a trvalou dostupností hematologického konziliáře.

3. Účinná léčba podkladného onemocnění. Při absenci průkazu systémové infekce nebo primárního onemocnění je vždy nutné stav vyhodnotit jako primární HLH, provést cílená imunologická vyšetření (aktivace CD8+ lymfocytů, perforin, cytotoxické testy), vyšetření mozkomíšního moku a včasně zahájit cytotoxickou léčbu k prevenci multiorgánového selhání při hypercytokinové reakci.

4. Cytotoxická léčba dle HLH-2004 (kombinace dexamethazon, etoposid, cyklosporin A) – iniciální fáze s cílem navození remise. Paralelně snaha o průkaz genetického podkladu HLH – molekulární diagnostika FHL a XLP zatím dostupná převážně v zahraničí. Při potvrzení genetického podkladu nebo relapsu onemocnění je HLH akutní indikací k alogenní transplantaci kmenových buněk krvetvorby.

Diagnóza HLH, resp. MAS syndromu je stanovena při potvrzení molekulárního podkladu onemocnění nebo při splnění minimálně pěti z osmi uvedených klinických, biochemických a imunologických kritérií.

C1. Vstupní podmínky procesu péče

 NahoruAnamnéza – klinický obraz:

Syndrom aktivovaných makrofágů, respektive hemofagocytující lymfohistiocytóza je většinou akutní onemocnění s málo specifickým klinickým a laboratorním obrazem, což zásadně komplikuje diagnostiku. Klasický klinický obraz představuje kombinace horečky, hepatosplenomegalie a symptomatické periferní cytopenie (anémie, krvácivý stav a symptomy infekce) s rychlou progresí. Patognomonický je nález zvýšeného množství makrofágů, které nadměrně fagocytující krevní elementy v kostní dřeni a laboratorní obraz aktivace monocytomakrofágového systému (zvýšení sérového feritinu, triacylglycerolů, snížení fibrinogenu, aktivace cytotoxických T lymfocytů a NK buněk, vysoké hodnoty sérových cytokinů), který se ale může vyvíjet postupně. Makrofágový syndrom se může vyvíjet postupně jako komplikace jiného známého systémového onemocnění, může ale vzniknout i akutně jako první projev nemoci – anamnéza a věk pacienta je pak zásadní pro odlišení primární a sekundární HLH. Manifestuje-li se obraz makrofágového syndromu u kojence, je na prvním místě nutné uvažovat o geneticky podmíněných příčinách HLH. Anamnesticky je zásadní údaj o familiárním výskytu HLH, úmrtí kojence na nejasný "septický stav“ nebo úmrtí mužských členů rodiny v souvislosti s EBV infekcí. U starších dětí a dospělých jsou genetická onemocnění jako podklad makrofágového syndromu méně pravděpodobná (manifestace FHL po 3. roce věku je výjimečná), přesto by, vzhledem k XLP, měla zůstávat v diferenciální diagnóze. Pravděpodobnější je sekundární původ HLH, indukované infekcí, malignitou (zejména NHL) nebo systémovým autoimunitním onemocněním, po kterých je nutné cíleně v anamnéze pátrat. Při podezření je vhodné doplnit cestovatelskou anamnézu do ohnisek výskytu leishmaniózy (několik týdnů až měsíců před manifestací choroby). V počátečním stadiu a při akutním průběhu makrofágového syndromu je nicméně rozlišení mezi primární a sekundární formou HLH velmi obtížné a často nemožné, progrese stavu je nutná k zahájení léčby bez znalosti podkladu onemocnění. Diagnostická kritéria evropské histiocytární společnosti umožňují definovat stav indikovaný k léčbě.

Dítě s febrilním stavem, hepatosplenomegalií a progredující pancytopenií, kde jako příčina byla vyloučena systémová infekce, hemoblastóza, systémové autoimunitní nebo maligní onemocnění. Stav je…