ONKO/3 - Hodgkinův lymfom

B1. Vymezení věcného rámce standardu

Použité pojmy a zkratky:

HL – Hodgkinův lymfom

CMV – cytomegalovirus

HIV – Human Immunodeficiency Virus (virus způsobující ztrátu obranyschopnosti u člověka)

CT – Computer Tomography (výpočetní tomografie)

EB virus – virus Epsteina-Barrové

RS buňky – buňky Reedové-Sternberga

RTG – rentgen

WHO – Světová zdravotnická organizace

PET – pozitronová emisní tomografie

Definice onemocnění:

Hodgkinův lymfom (HL) představuje maligní onemocnění lymfatického systému, které postihuje nejdříve jen lymfatické uzliny, později diseminuje lymfogenně a v pokročilém stadiu také hematogenně.

 NahoruPodstata strukturálních a funkčních změn:

Pro diagnózu je nutné histologické vyšetření postižené lymfatické uzliny. Vždy je nutné extirpovat celou uzlinu, pokud možno s neporušeným pouzdrem. Maligními buňkami jsou buňky Reedové-Sternberga (RS), což jsou velké buňky s laločnatým jádrem a velkým nukleolem. HL se od ostatních lymfomů odlišuje přítomností velkého počtu reaktivních lymfocytů, které převyšující počet vlastních maligních buněk. Pomocí metod molekulární biologie byla určena buněčná linie, z níž RS buňky vycházejí. Metodou průkazu rearanžování genetické informace pro řetězce imunoglobulinu bylo prokázáno, že patologické buňky se diferencují z postgerminálních B buněk. Postgernimální B buňky, které nejsou určeny k další diferenciaci a proliferaci, dostávají za fyziologických podmínek signál k zahájení apoptotické smrti. U RS buněk však dochází ke změnám, které je činí rezistentním proti signálu k zahájení apoptózy.

Vzhledem k tomu, že přibližně u 40 % nemocných byly v genomu Hodgkinových buněk prokázány nukleové sekvence z EB (Epstein-Barr) viru, považuje se EB virus za jeden z možných etiologických faktorů způsobujících tuto maligní transformaci. EB virus však není jediným etiologickým faktorem, neboť nukleotidové sekvence tohoto viru nejsou prokazatelné v RS buňkách ostatních pacientů.

RS buňky produkují velké množství cytokinů (Il-l, IL-6, Il-9, transforming growth factor beta), které zřejmě způsobují příznaky nemoci i při nevelkém vlastním počtu těchto maligních buněk.

 NahoruHistologická klasifikace WHO:

HL se v současné době rozděluje podle WHO klasifikace na Hodgkinův lymfom s nodulární lymfocytární predominancí a na klasický typ, který se dále člení na několik subtypů:

• typ bohatý na lymfocyty (lymfocytární predominance),

• typ nodulárně sklerotický,

• typ smíšené buněčnosti,

• typ chudý na lymfocyty (lymfocytární deplece).

Nejčastěji se vyskytuje nodulárně sklerotický typ (30–60 %) a typ smíšené buněčnosti (20–40 %). Ostatní histologické typy tvoří jen 5–10 %. Histologický nález nepatří mezi obecně uznávané prognostické faktory u nemocných s HL.

B2. Epidemiologické charakteristiky onemocnění

Incidence HL je 2,5/100 000 žen a 2,9/100 000 mužů. Hodgkinův lymfom tvoří přibližně 25 % z maligních lymfomů. Výskyt HL v populaci rozdělené podle věku tvoří křivku se dvěma vrcholy. Prvního maxima výskytu se dosahuje kolem 25. roku nemocných, pak klesá s minimálním výskytem mezi 45.–50. rokem. Dalšího maxima je dosaženo ve věkové skupině nad 60 let. Častější výskyt je popisován v hospodářsky rozvinutých zemích Evropy a severní Ameriky, u nemocných byl zaznamenán častější výskyt protilátek proti EB viru.

B3. Kvalifikační předpoklady

 NahoruInstituce:

Onkologická centra.

Nemocnice s návazností na klinickou onkologii a moderní radioterapii.

Pracoviště praktického lékaře.

Odborný personál:

Klinický onkolog, dostatečně erudovaný radioterapeut, nelékařský zdravotnický personál, praktický lékař.

 NahoruTechnické předpoklady:

Odpovídají výše uvedeným institucím podle úrovně indikované péče. V případech indikované radioterapeutické léčby – radioterapeutická oddělení vybavená moderními ozařovacími přístroji a možností přístupu na CT.

Jiné předpoklady:

Možnost úzké spolupráce s ostatními klinickými obory.

C1. Vstupní podmínky procesu péče

 NahoruKlinický obraz:

HL obvykle začíná unifokálně. Nejčastěji se projeví postižením periferních uzlin, hlavně krčních, nadklíčkových a axilárních. Izolované postižení podbráničních uzlin je mnohem méně časté. Tato periferní lymfadenopatie může být provázena zvětšením dalších intrakorporáních uzlin, zejména postižením lymfatických uzlin v mediastinu. První manifestace mimo periferní uzliny je také neobvyklá.

Při stanovení diagnózy má přibližně 54 % pacientů postižené jen supradiafragmatické uzliny, asi 6 % pouze infradiafragmatické uzliny, 40 % pacientů má postiženy jak supra-, tak infradiafragmatické uzliny. Slezina je postižena asi u 35 % pacientů, játra jen u 4 % a kostní dřeň také u 4 % pacientů.

V pozdějších fázích nemoci dochází k hematogenní diseminaci do plic, jater a dalších extralymfatických tkání a ve výjimečných případech i do centrálního nervového systému. Hodgkinův lymfom může být provázen B příznaky, tedy neinfekční teplotou přesahující 38 °C kolísavého průběhu (Pell-Ebsteinova křivka teploty), dále nočním pocením a ztrátou hmotnosti, více jak 10 % za posledních 6 měsíců. Mimo tyto klasické a medicínsky definované B příznaky může Hodgkinovu chorobu provázet svědění kůže celého těla, aniž by na kůži byla patrná jakékoliv patologická změna. Svědění kůže, provázející HL, se u nehodgkinských lymfomů vyskytuje podstatně méně často, obvykle jen u kožních T-lymfomů. Svědění kůže ale není zahrnuto do definice B příznaků.

Málo častý, ale pro HL dosti specifický příznak, je bolest v oblasti lymfadenopatie po vypití alkoholu.

Praktický lékař, který první vyšetřuje nemocného s uzlinovým syndromem, by měl provést základní diferenciální rozvahu. Pokud vysloví podezření na maligní onemocnění vycházející z lymfatické tkáně, měl by nemocného neprodleně poslat na pracoviště, které se léčbou těchto onemocnění zabývá. Naopak, po zahájení terapie, často ambulantní, praktický lékař může spolupracovat při léčbě nemocného. Zejména se jedná o kontrolní laboratorní vyšetření a kontrolu klinického stavu.

 NahoruVstupní kritéria pacienta:

• lokální příznaky: zvětšení uzlin (nejčastěji na krku, nad klíčními kostmi a v axilách),

• pozitivní histologické vyšetření uzlin,

• celkové projevy onemocnění (teplota nad 38 °C, noční pocení, ztráta hmotnosti, svědění kůže, celková únava).

C2. Vlastní proces péče

 NahoruDiagnostika, diferenciálně diagnostický postup:

Stanovení diagnózy je založeno na histologickém vyšetření uzliny. Důležité je správně vybrat oblasti excize uzliny. Odběr uzliny z inguinální oblasti nebývá reprezentativní, protože uzlina je často změněna opakovanými záněty na dolních končetinách a v oblasti malé pánve. Pokud nejsou jasně postižené periferní uzliny, odebírá se vzorek na histologii z jiné postižené oblasti, např. mediastinum nebo retroperitoneum. Odebrat se má vždy největší uzlina. Cytologická diagnostika má jen orientační význam.

Základní vyšetření:

Po stanovení diagnózy je nutno přesně určit rozsah onemocnění – klinické stadium. Přesné určení stadia choroby je důležité pro sledování účinku léčby. Pro stanovení klinického stadia jsou doporučena tato základní vyšetření:

1. anamnéza se zaměřením na "B“ symptomy (nemocní s jinak nevysvětlitelnými teplotami nad 38 °C, nočním pocením a s nevysvětlitelnou ztrátou tělesné hmotnosti nad 10 % za posledních 6 měsíců,

2. somatické vyšetření,

3. stanovení výkonnostního indexu (performance status dle Karnowského nebo WHO),

4. laboratorní vyšetření: sedimentace, krevní obraz s diferenciálním rozpočtem leukocytů, fibrinogen, základní biochemické vyšetření včetně laktátdehydrogenázy, kyseliny močové, elektroforéza bílkovin séra, moč se sedimentem, krevní skupina, serologie: HBsAg, EBV, CMV, HIV,

5. histologické vyšetření kostní dřeně,

6. zobrazovací metody: RTG hrudníku, CT krku, mediastina, břicha a pánve, PET, PET/CT,

7. biopsie jater při podezření na nádorovou infiltraci.

 NahoruKlinická stadia:

Tabulka 1: Klinická Stadia dle Ann Arbor klasifikace (Rosenberg, 1971)

Diferenciálně diagnosticky je nutno HL odlišit především od nehodgkinských lymfomů, zejména anaplastických.

K morfologické klasifikaci a klinickému stadiu připojujeme ještě označení systémových příznaků:

1. – znamená, že nemocní jsou bez systémových příznaků,

2. – znamená přítomnost alespoň jednoho celkového příznaku: nemocní s teplotami nad 38 °C (jinak nevysvětlitelnými), nočním pocením, nevysvětlitelnou ztrátou hmotnosti nad 10 % za posledních 6 měsíců.

 NahoruPrognostické faktory:

V pohledu na to, co je vlastně nepříznivým prognostickým faktorem, se jednotlivé výzkumné skupiny, zabývající se HL, v mnohém shodují. V současnosti je na čelném místě v propracovanosti léčebných protokolů německá Hodgkinova skupina, jejíž léčebné protokoly používají i tuzemská pracoviště, a proto na prvním místě citujeme jejich kritéria.

Pacienti prognosticky příznivé skupiny (klinické stadium I a II) nesmí mít ani jeden z následujících nepříznivých prognostických faktorů:

• velké mediastinální lymfomové masy (bulky disease) definované jako průměr ≥ 1/3 maximálního průměru hrudníku,

• extranodální postižení,

• rychlost sedimentace erytrocytů (FW) ≥ 50 mm/hod., nebo za přítomnosti B příznaků ≥ 30 mm/hod.,

• postižení uzlin ve ≥ 3 oblastech.

Přehled nepříznivých prognostických faktorů rozdělených podle jednotlivých pracovních skupin je uveden v tabulce 2.

Tabulka 2: Negativní prognostické faktory u nemocných s Hodgkinovou chorobou, klin. st. I a II. definované jednotlivými klinickými studiemi.

Do prognosticky příznivé skupiny patří pacienti s klinickým stadiem I a II HL bez přítomnosti negativních prognostických faktorů. Do intermediární skupiny jsou řazeni pacienti klinického stadia I a II s jedním či více nepříznivými faktory.

Do prognosticky nejméně příznivé skupiny patří jednoznačně klinické stadium III a IV. Německá skupina zahrnuje mezi prognosticky nepříznivé i klinické stadium II B s přítomností "bulky“ mediastina nebo s extranodálním postižením.

I v rámci pokročilého stádia HL lze vydefinovat nemocné, jejichž prognóza je ještě méně příznivá.

Mezi negativní prognostické faktory pro pokročilá stadia Hodgkinovy choroby patří:

• albumin v séru < 40 g/l,

• hemoglobin < 105 g/l,

• mužské pohlaví,

• klinické stadium IV,

• věk > 45 let,

• leukocyty > 15 x 109/l,

• lymfocyty < 0,6 x 109/l nebo < 8 % z celkového počtu leukocytů.

 NahoruLéčebný postup:

Léčba klinického stadia I – II bez přítomnosti negativních prognostických faktorů – prognosticky příznivé skupiny.

Relapsy HL v oblastech mimo ozářovací pole vedly k opuštění samotné radioterapie dříve používané pro skupinu I–II a k nahrazení této léčby kombinací chemoterapie a radioterapie. Kombinovanou léčbou je redukován počet relapsů z původních 18–20 % (jenom ozařování) na 10–12 % a dlouhodobě přežívá 91–98 % nemocných.

V současnosti je nejčastěji užívaný režim ABVD (adriamycin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin), po kterém je oproti chemoterapii MOPP (dusíkatý yperit, vinkristin, prokarbazin, prednizon) nižší výskyt zejména pozdních nežádoucích účinků. Otázkou zůstává určení optimálního počtu cyklů chemoterapie a rozsahu a dávky radioterapie s cílem dosáhnout maximálního léčebného účinku a ještě únosného rizika toxických projevů. V současné době probíhá několik klinických studií, které se snaží najít optimální počet cyklů chemoterapie v kombinaci s ozářením postižených lymfatických oblastí. Německá skupina na základě dosavadních výsledků studie 4. generace, HD10, za léčebný standard považuje kombinaci 2 cyklů chemoterapie ABVD s radioterapií na postižené uzliny v dávce 30 Gy. V současné době se ve studii 5. generace HD13 nadále redukuje dávka chemoterapie (viz tabulka 3).

Tabulka 3: Schéma studie HD13.

IF – involved field irradiation

Léčba samotnou chemoterapií, 6 cyklů, je ve srovnání s kombinovanou léčbou více toxická. Po kombinaci MOPP je popisována při relapsu onemocnění také horší odpověď nádoru na záchrannou chemoterapii. Prodloužení celkového přežití po podání samotné chemoterapie nebylo ve srovnání s kombinovanou léčbou jednoznačně prokázáno.

V současné době již nelze za léčbu volby pro prognosticky příznivou skupinu pacientů považovat pouze radioterapii. Na první místo při výběru léčebného postupu se dostává chemoterapie s redukovaných počtem cyklů v kombinaci s IF-RT (involved field radiotrapie).

Léčba klinického stadia I a II s negativními prognostickými faktory – prognosticky intermediární skupiny

Snaha o zlepšení výsledků dlouhodobého přežití vedla k vymezení rizikových faktorů, jejichž přítomnost zvyšuje pravděpodobnost relapsu onemocnění. Negativní prognostické faktory byly určeny na základě výsledků studií, ve kterých byli pacienti klinického stadia I a II léčeni radioterapií nebo kombinací radioterapie a chemoterapie.

Léčba nemocných s lokalizovaným klinickým stadiem HL s přítomnými nepříznivými prognostickými faktory se od předchozí skupiny odlišuje větším důrazem na chemoterapii. Nejlepších výsledků bylo dosaženo po podání 4 cyklů chemoterapie a následné radioterapii. Přibližně 90 % nemocných (viz tabulka 4) dosahuje pětiletého přežití.

Tabulka 4: Pětileté přežití nemocných s Hodgkinovým …