ONKO/2 - Mnohočetný myelom

B1. Vymezení věcného rámce standardu

 NahoruPoužité pojmy a zkratky:

MR – magnetická rezonance

PET – pozitronová emisní tomografie

CT – počítačová tomografie

MM – mnohočetný myelom

MGUS – monoklonální gamapatie nejasného významu

FLC – volné lehké řetězce

Definice onemocnění:

Mnohočetný myelom je maligní choroba způsobená maligní transformací B-lymfocytů, jejich nekontrolovanou proliferací a diferenciací v plazmatické buňky. Proliferace a akumulace plazmatických buněk se děje převážně v kostní dřeni. Patologické plazmatické buňky (myelomové buňky) tvoří monoklonální imunoglobuliny a další cytokiny, způsobující poměrně pestré a různě intenzivně vyjádřené projevy nemoci. Nejčastěji nemoc způsobuje osteolýzu, poruchu funkce ledvin, útlum krvetvorby a hyperviskozitu.

 NahoruEtiologické faktory a patogeneze nemoci:

Podstatou mnohočetného myelomu je maligní mutace B-lymfocytu ve folikulu lymfatické tkáně, který nekontrolovaně proliferuje a diferencuje se na patologické plazmablastické buňky – buňky myelomové. Tyto mají schopnost tvořit monoklonální imunoglobulin. Nejčastěji to bývá kompletní molekula imunoglobulinu, méně často jen lehké řetězce a zcela výjimečně jde o nesekreční variantu. Onemocnění nevykazuje klasickou mendelovskou dědičnost, jednoznačné rizikové faktory nejsou známy.

B2. Epidemiologické charakteristiky onemocnění

V České republice je incidence mnohočetného myelomu dle údajů UZIS u mužů 4,5 a u žen 4,2/100 000 obyvatel. Jde o nemoc starších lidí, ve věkové kategorii 75–79 let je incidence této nemoci 15,57/100 000 oby vatel. U mladých lidí, mezi 20–40 lety, se tato choroba vyskytuje vzácně.

B3. Kvalifikační předpoklady

 NahoruInstituce:

Specializovaná střediska, která mají k dispozici jak možnost léčit onemocnění a jeho komplikace za hospitalizace, tak možnost specializované ambulantní péče.

Dostupná musí být jak radioterapie, tak i ortopedická operační léčba.

Pacienti v terminální fázi nemoci vyžadují dlouhodobou hospitalizaci v zařízeních poskytujících paliativní léčbu.

Pro léčbu novými účinnými léky thalidomidem, bortezomibem a lenalidomidem je odbornou společností v současnosti akreditováno 12, resp. 6 center.

Odborný personál:

Odbornost ošetřujícího lékaře ve specializovaném středisku není podstatná, může to být jak hematolog nebo onkolog, tak v hematologii erudovaný internista.

 NahoruTechnické předpoklady:

Odpovídají výše uvedeným institucím.

Radiodiagnostická a radioterapeutická oddělení (vybavená moderními ozařovacími přístroji).

Interní a ortopedická oddělení.

Jiné předpoklady:

Návaznost a možnost spolupráce s ostatními klinickými obory při terapii komplikací onemocnění.

C1. Vstupní podmínky procesu péče

Klinické příznaky mnohočetného myelomu

 Nahoru1. Bolesti kosti způsobené osteolýzou

Bolesti kostí, způsobené buď difuzní, nebo ložiskovou osteolýzou, jsou nejčastějšími příznaky choroby. Pacienti si nejčastěji stěžují na bolesti v bederní páteři, která je nejvíce zatěžována. Není to však pravidlem, choroba se může projevit bolestivou osteolýzou kterékoliv kosti v těle. Zatímco osteolýza je typickým projevem, je nutné připomenout, že existují i případy bez osteolýzy či dokonce s osteosklerózou. Největší diferenciálně diagnostický problém představují případy s difuzní osteoporózou bez osteolytických ložisek, kdy jedině další vyšetření (imunoelektroforéza, a vyšetření kostní dřeně) odliší tuto formu myelomu od primární osteoporózy. Velmi přínosné jsou v tomto případě i zobrazovací metody jako je MR a PET, případně PET/CT.

 Nahoru2. Metabolické poruchy

Relativně častá je hyperkalcemie a hyperurikemie, naproti tomu hyperfosfatemie a hyperamonemie jsou velmi vzácné. U cca 20 % pacientů je vstupně pozorováno zhoršení funkce ledvin s elevací urey a kreatininu. Podle zahraničních údajů tvoří pacienti s myelomem přibližně 1–2 % všech dialyzovaných pacientů; údaje z ČR nejsou k dispozici.

 Nahoru3. Infekce způsobené imunosupresí

Porucha imunity způsobující časté infekce je typickým projevem nemoci. Zpočátku dominuje porucha B-lymfatické, později i T-lymfatické imunity. Důsledkem jsou snížené koncentrace fyziologických polyklonálních imunoglobulinů a neschopnost tvorby odpovídajícího imunoglobulinu po antigenní stimulaci. Při výrazné infiltraci kostní dřeně může být snížen i absolutní počet leukocytů. Je tedy porušena imunita protilátková i buněčná. Tyto pacienty je sice možné očkovat, ale účinnost očkování je minimální, neboť nedochází k tvorbě protilátek. Při závažných infekcích je nutno podávat nitrožilně gamaglobuliny.

 Nahoru4. Anémie a případně pancytopenie

Anémie, trombocytopenie a leukopenie s odpovídajícími klinickými příznaky mohou být také projevem mnohočetného myelomu.

 NahoruPolyneuropatie

Motorická a senzitivní polyneuropatie způsobená monoklonálním imunoglobulinem není příliš častá, nicméně může být prvním příznakem nemoci. Neuropatie se u pacientů s myelomem vyskytuje často jako indukovaná po léčbě thalidomidem a bortezomibem.

 NahoruMyelomová nefropatie

Myelomová ledvina může vést až k nutnosti dialýzy při těžké renální insuficienci. Poruchy funkcí ledvin způsobují převážně monoklonální lehké řetězce. U některých pacientů je poškození ledvin s proteinurií a zvýšenou koncentrací kreatininu jediným příznakem mnohočetného myelomu, neboť kostní příznaky nemá zpočátku 20 % pacientů. V některých případech je nefrotický syndrom s ledvinným selháním jediným závažným příznakem mnohočetného myelomu.

 NahoruPorucha hemostázy

Nejčastější je trombocytopatie u pacientů s tvorbou lehkých řetězců, ale nejen u nich. Monoklonální imunoglobulin však může rušivě zasáhnout na kterémkoliv místě koagulační kaskády. Hyperviskozita plazmy může způsobovat poruchy prokrvení různých orgánů, například trombózu venae centralis retinae. Při masivní infiltraci kostní dřeně může být přítomna i trombocytopenie.

Diagnóza se stanovuje na základně vyšetření počtu plazmocytů v kostní dřeni, přítomnosti monoklonálního imunoglobulinu a přítomnosti poškození organizmu touto chorobou definovanou akronymem CRAB (C – hyperCalcemie, R – Renální poškození, A – Anemie, B – Bone /kostní/ destrukce). Pokud je přítomna pouze infiltrace plazmocyty a monoklonální imnunoglobulin, hovoříme o asymptomatickém myelomu, pokud je přítomno alespoň jedno z CRAB kritérií, jedná se o symptomatický mnohočetný myelom, kde je již na rozdíl od asymptomatického MM indikována léčba.

 NahoruVstupní kritéria pacienta:

V případě mnohočetného myelomu je to především diagnóza stanovená klinickým lékařem na základě porovnání rentgenologických, biochemických a cytologických nebo histologických nálezů s přijatými kritérii.

1. Osteolytická ložiska patrná na RTG snímcích (nebo z MR či CT).

2. Výrazně zvýšený počet plazmatických buněk v kostní dřeni.

3. Monoklonální imunoglobulin v séru a v moči.

4. Prokázány subjektivní a objektivní obtíže pacienta.

C2. Vlastní proces péče

Diagnóza

 Nahoru1. Kritéria pro stanovení diagnózy:

V roce 2003 byla nově IMWG (International Myeloma Working Group) revidována diagnostická kritéria monoklonálních gamapatií, která dělí mnohočetný myelom do dvou základních klinických kategorií, asymptomatické a symptomatické formy onemocnění. Termín asymptomatického myelomu tak odpovídá dříve používaným termínům indolentního, resp. doutnajícího mnohočetného myelomu, které odpovídaly klinickému stadiu IA dle předchozí klasifikace Durieho a Salmona. Pozor, dle klasifikace IMWG stačí však již jedno ložisko prokázané osteolýzy (osteodestrukce prokázané rtg nebo CT), nikoliv pouhé infiltrace dřeně (prokázané MR), aby se jednalo o symptomatický myelom, zatímco dle Durieho a Salmona bylo jedno osteolytické ložisko ještě klinické stadium I. Léčba by podle nových IMWG kritérií měla být zahájena až v případě splnění kritérií symptomatické fáze onemocnění, tedy v případě poškození některého z orgánů člověka, tedy přítomnosti "CRAB“ symptomů. Třebaže zkratka CRAB zahrnuje jen některá poškození, může jít o jakékoliv jiné poškození související s mnohočetným myelomem (hyperviskózní syndrom, jiná cytopenie, polyneuropatie).

Tabulka 1: Srovnání kritérií MGUS, asyptomatického a symptomatického myelomu
(International Myeloma Working Group, 2003)

Typickými nálezy pro tuto chorobu jsou osteolytická ložiska patrná na snímcích rentgenových, výrazně zvýšený počet plazmatických buněk v kostní dřeni a monoklonální imunoglobulin v séru a v moči.

Pozor: Mnohočetný myelom, podobně jako Langerhansova histiocytóza X, způsobují inaktivitu osteoblastů v osteolytických ložiscích, takže se v nich nemusí vychytávat radioizotop technecia a scintigrafie skeletu může být němá u rentgenově zřejmých ložisek. Základní vyšetřovací metodou je zde proto rentgen skeletu, scintigrafie je v tomto případě málo přínosné doplňkové vyšetření. Vyšetření CT odhalí lépe než prostý rtg snímek úbytek anorganické kostní hmoty, vyšetření MR je nezbytné při podezření na měkkotkáňovou expanzi myelomových hmot a odhalí i infiltraci zejména obratlových těl patologickými buňkami. O metabolické aktivitě informuje MIBI scintigrafie a PET vyšetření, které v kombinaci s CT podává informaci jak o metabolické aktivitě, tak o struktuře orgánů.

Pokud je přítomna monoklonální gamapatie a nepotvrdí se mnohočetný myelom, je nutno vyloučit další maligní krevní choroby provázené gamapatií a "monoklonální gamapatii nejasného významu“, dříve zvanou "benigní gamapatie“.

2. Dělení plazmocelulárních malignit dle typu infiltrace kostní dřeně a kostních projevů:

Přibližně 15–20 % pacientů má atypickou formu onemocnění. Jejich klinické příznaky i laboratorní nálezy nepřipomínají na první pohled mnohočetný myelom, a proto od prvních příznaků po stanovení diagnózy uplyne často dost dlouhá doba.

1. Solitární kostní plazmocytom

   Jedná se o izolované kostní ložisko infiltrované plazmocyty. Přechod v mnohočetný myelom je u kostních solitárních plazmocytomů velmi častý, proto je nutné vždy provést všechna dostupná vyšetření k vyloučení MM. Diagnóza je možná pouze histologickým vyšetřením z ložiska.

2. Multifokální plazmocytom bez difuzní infiltrace kostní dřeně

   Na rentgenovém snímku jsou patrná vícečetná osteolytická ložiska, není však přítomna difuzní osteoporóza. Necílená punkce kostní dřeně přinese normální nález nebo jen nesignifikantní zmnožení plazmocytů v myelogramu, ale na rentgenovém snímku jsou přítomny osteolytické destrukce, zobrazené i při případných dalších vyšetřeních. V těchto případech nelze stanovit diagnózu bez cíleného chirurgického odebrání vzorku z osteolytického ložiska.

3. Difuzní myelomatóza kostní dřeně

   Tvoří 80 % všech plazmocelulárních malignit. Tuto formu nutno didakticky rozčlenit na:

   • Kombinované postižení – difuzní infiltraci kostní dřeně s koncentrací myelomových buněk v osteolytických ložiscích. Tato forma způsobuje difuzní osteoporózu a současnou přítomnost lytických ložisek. V necílené punkci kostní dřeně je signifikantně zvýšen počet plazmocytů.

   • Difuzní postižení kostní dřeně bez ložisek myelomových buněk, neboli osteoporotická forma. Punkce kostní dřeně je pozitivní, na rentgenových snímcích je patrná osteoporóza (kvantifikovatelná denzitometricky), nejsou však přítomna pro myelom typická osteolytická ložiska. Pokud jsou produkovány jen lehké řetězce anebo jde o nesekreční formu myelomu, neprozradí diagnózu ani vysoká sedimentace. V prvním případě může na diagnózu upozornit průkaz lehkých řetězců v moči, v druhém případě nepomůže biochemické vyšetření a jedině sternální punkce odhalí pravou příčinu difúzní osteoporózy, kterou se projevuje 6–9 % pacientů s mnohočetným myelomem.

3. Mnohočetný myelom bez dominujících osteolytických projevů:

Zní to paradoxně, ale pacient může mít mnohočetný myelom a nemusí mít přitom osteolytická ložiska.

1. Mnohočený myelom s dominující imunosupresí a infekcemi

   Dominujícím klinickým příznakem jsou četné závažné infekce, opakující se bronchopneumonie, tomu odpovídají výrazně snížené koncentrace fyziologických gamaglobulinů při vyšší hladině monoklonálního imunoglobulinu (M-Ig). Může být přítomna i anémie. Rentgenové známky osteolytického postižení skeletu jsou nevýrazné (nediagnostické) a pacienti nemají při stanovení diagnózy žádné bolesti kostí.

   Kyle a Kapadia dokonce udávají, že 10–20 % pacientů s mnohočetným myelomem nemá zjevnou patologii na rentgenových snímcích skeletu. Barlogie naproti tomu uvádí, že při použití MR a PET/CT vyšetření, tedy moderních zobrazovacích metod, se poškození skeletu prokáže u více než 90 % nemocných s MM.

2. Myelom s dominujícím poškozením ledvin a případně anémií

   K poškození ledvin dochází u takzvaného Bence-Jonesova typu myelomu, který tvoří pouze lehké řetězce, ale i u myelomů tvořících jak kompletní molekulu monoklonálního imunoglobulinu, tak i lehké řetězce. To, zda dojde k poškození ledviny či ne, záleží na vlastnostech lehkých řetězců. Ne všechny jsou totiž nefrotoxické.

4. Kdy indikovat speciální vyšetření bílkovin, imunoelektroforézu a kvantitativní stanovení monoklonálních a polyklonálních imunoglobulinů?

Imunoelektroforézu bílkovin moči a séra indikujeme tehdy, je­li podezření na mnohočetný myelom, makroglobulinemii či amyloidózu anebo na poškození organizmu monoklonálním imunoglobulinem. Bývá to u následujících symptomů: celková slabost nejasného původu, anémie, vysoká sedimentace, bolest kostí, difuzní osteoporóza, snížená koncentrace fyziologických polyklonálních imunoglobulinů, opakované infekce, hyperkalcemie, selhávání ledvin, proteinurie a nefrotický syndrom nejasného původu, senzomotorická periferní neuropatie, syndrom karpálního tunelu, ortostatická hypotenze, malabsorpce, kongestivní selhání srdce neischemického původu. Pokud nebyla densitometricky ani imunofixačně prokázána přítomnost monoklonálních imunoglobulinů v séru a ve sbírané moči, je nutné provést i vyšetření FLC (volných lehkých řetězců) v séru.

 Nahoru5. Kdy indikovat snímek kostí?

Snímky skeletu považujeme za indikované při podezření na mnohočetný myelom vyplývající z jiných vyšetření. V případě nově vzniklé bolesti v zádech, která trvá déle než 1 měsíc, stejně jako při zhoršení dlouhodobých bolestí páteře je indikováno vyšetření rentgenovým snímkem páteře v předozadní a bočné projekci. V případě nově vzniklé bolesti končetin indikujeme snímek okamžitě. Pro určení rozsahu MM se standardně provádí rtg lebky, páteře, pánve, žeber, humerů a femorů, případně dalších oblastí, které jsou podezřelé z přítomnosti osteolýzy.

6. Kdy indikovat magnetickou rezonanci (MR) skeletu?

MR indukujeme vždy, pokud z dalších okolností vyplývá podezření na maligní destrukci skeletu a rentgenový snímek ji neprokáže, dále v případě nutnosti odlišení prosté osteoporotické kompresivní fraktury od fraktury způsobené osteoporózou při maligní infiltraci skeletu. Akutní vyšetření MR je indikováno dále při neurologických kompresivních syndromech, neboť MR odliší kompresi způsobenou expanzí měkké maligní tkáně od komprese způsobené dislokovanými frakturami. První případ se řeší urgentní radioterapií, druhý případ urgentní neurochirurgickou či ortopedickou dekompresí do 24 hodin od vzniku potíží, kdy je ještě naděje na reverzibilitu procesu.

7. Kdy indikovat sternální punkci či jinou formu vyšetření kostní dřeně?

…