INT/8 - Komplikace jaterní cirhózy

B1. Vymezení věcného rámce standardu

Použité pojmy a zkratky:

AFP – alfa-fetoprotein

GIT – gastrointestinální trakt

HBV – virus hepatitidy B

HCC – hepatocelulární karcinom

HCV – virus hepatitidy C

HRS – hepatorenální syndrom

JE – jaterní encefalopatie

OLT – ortotopická jaterní transplantace

PST – performance status

RFA – radiofrekvenční ablace

SBP – spontánní bakteriální peritonitida

TACE – transarteriální chemoembolizace

TIPS – transjugulární intrahepatální portosystémová spojka

Definice onemocnění:

Přítomnost samotné jaterní cirhózy nemusí znamenat zásadní omezení či zkrácení života nemocného. Závažná morbidita i mortalita pacientů s jaterní cirhózou je dána přítomností komplikací. Jednotlivé komplikace souvisí buď s portální hypertenzí, sníženou jaterní funkcí, nebo oběma faktory společně. Komplikacemi jaterní cirhózy jsou:

1. Krvácení do GIT z varixů či portální hypertenzní gastropatie.

2. Jaterní encefalopatie.

3. Ascites, spontánní bakteriální peritonitis a hepatorenální syndrom.

4. Ke komplikacím jaterní cirhózy se též řadí hepatocelulární karcinom.

Patofyziologie:

I. Krvácení do GIT z varixů

Pro vznik varixů má zásadní význam výše portální hypertenze. Ta je dána jednak zvýšenou intrahepatální cévní rezistencí (strukturální změny při přestavbě jaterního parenchymu i aktivní kontrakce nitrojaterního cévního řečiště) a jednak hyperkinetickou cirkulací, která provází jaterní cirhózu a zvýšením přítoku krve do portální žíly přispívá k portální hypertenzi (tzv. splanchnická vazodilatace). Portální hypertenzi hodnotíme tlakovým rozdílem mezi portální žilou a jaterními žilami. Tato hodnota se většinou udává jako "jaterní žilní tlakový gradient – HVPG“. Normální hodnota HVPG je do 4–5 mm Hg, hodnoty přes 10 mm Hg znamenají přítomnost klinicky významné portální hypertenze. Pokud HVPG překročí 12 mm Hg, je pacient ohrožen krvácením z jícnových varixů a toto riziko stoupá s výší portální hypertenze. HVPG se většinou stanovuje při invazivním vyšetření – katetrizaci jaterních žil.

II. Jaterní encefalopatie

Etiologie jaterní encefalopatie není dosud do detailů objasněna, s největší pravděpodobností souvisí s existencí neurotoxických a neuromodulačních látek, které jsou za normální situace metabolizovány játry a při jaterní insuficienci se dostávají ve zvýšené míře do systémové cirkulace. Pravděpodobně nejdůležitější roli mezi těmito látkami hraje amoniak. Základním mechanismem odpovědným za klinické projevy jaterní encefalopatie je pak inhibice nervového přenosu v CNS. Etiologie jaterní cirhózy nehraje pravděpodobně v rozvoji jaterní encefalopatie zásadní roli.

III. Ascites a HRS

Vznik ascitu souvisí se splachnickou vazodilatací při portální hypertenzi, která vede k centrální hypovolémii, retenci sodíku a zvýšení celkového krevního objemu. Na vzniku ascitu se v menší míře může podílet hypalbuminémie související se sníženou proteosyntézou i porucha lymfatické drenáže peritoneální dutiny. Spontánní bakteriální peritonitida je definována přítomností bakteriální infekce v ascitu bez jasného zdroje infekce v břišní dutině. K osídlení ascitu bakteriemi dochází spontánně, většinou ze střevního lumen.

Hepatorenální syndrom je funkční, potenciálně vratná porucha renálních funkcí, která vzniká následkem změn vedoucích u nemocných s jaterní cirhózou a portální hypertenzí k vazokonstrikci renálních tepen, aktivaci renin-angiotenzinového systému, retenci Na a snížení glomerulární filtrace. Téměř vždy je spjat s přítomností ascitu.

IV. HCC

Přesný mechanismus vzniku nádorového bujení z jaterních buněk při jaterní cirhóze není jasný; úloha mutace genu p53 na 17. chromozomu je zatím prokázána pouze při působení aflatoxinu. Genetické defekty jsou tak daleko složitější než u jiných nádorů, např. u kolorektálního karcinomu.

Ve vyspělých zemích je HCC spojen v 90 % s jaterní cirhózou; v rozvojových zemích s vysokou incidencí chronické hepatitidy B a expozice aflatoxinům se vyskytuje ve větší míře i v necirhotických játrech. Chronická infekce virem hepatitidy B vede ke zvýšenému riziku vzniku HCC i bez vývoje jaterní cirhózy, naopak u chronické infekce virem hepatitidy C je toto riziko spjato až s rozvojem jaterní cirhózy.

Klasifikace onemocnění:

I. Krvácení do GIT z varixů

Hodnocení varixů je založeno na endoskopickém nálezu. Dříve se používalo hodnocení na 4 stupně podle Paqueta (I. podélné varikozní pruhy, II. vinuté, lehce se vyvyšující varixy, III. vinuté varixy nevyplňující více než 1/2 lumen jícnu, IV. hroznovité varixy vyplňující více než 1/2 lumen jícnu). V poslední době se více používá rozdělení dle italských autorů na malé a velké varixy, podle toho, zda se vyvyšují o více než 5 mm nad okolní sliznici. Podstatná je též přítomnost znamení hrozícího či proběhlého krvácení (znamení červeného pruhu, červené body –"třešňové skvrny“, fibrinová čepička). Akutní krvácení z varixů je patrné buď jako krev vystřikující z varixu, či difuzní prosakování čerstvé krve. Za akutní krvácení též považujeme situaci, kdy při endoskopickém vyšetření nalezneme varixy se známkami proběhlého krvácení, v žaludku je přítomna krev nebo pacient má melénu.

II. Jaterní encefalopatie

Jaterní encefalopatie je soubor obvykle reverzibilních neurologických a psychiatrických příznaků, které vznikají v souvislosti s pokročilým chronickým onemocněním jater – jaterní insuficiencí a portosystémovými zkraty, nejčastěji při jaterní cirhóze, nebo při akutním jaterním selhání.

Dělíme ji na typ A (při akutním jaterním selhání), typ B (při portosystémovém zkratu) a typ C (při jaterní cirhóze). Dále se rozlišuje se manifestní JE (klinicky zjevná – s klinickými projevy) a minimální JE (normální klinický nález, abnormální psychometrické či neurofyziologické vyšetření).

III. Ascites a HRS

Ascites je definován jako zvýšené množství tekutiny v břišní dutině. Rozlišujeme prostý, nekomplikovaný ascites a ascites s komplikacemi. Rezistentní či refrakterní ascites je takový, který nereaguje na maximální možnou diuretickou léčbu nebo maximální dávku diuretik nelze pro jejich nežádoucí účinky podat. Komplikací ascitu je též infekce ascitické tekutiny – tzv. spontánní bakteriální peritonitida.

Hepatorenální syndrom se rozlišuje na typ I – rychle progredující renální selhání a typ II – chronická alterace renálních funkcí u pacientů s rezistentním ascitem.

IV. HCC

Existuje řada klasifikací (Child-Pughovo skóre, Okudova klasifikace, "performance status“ hodnocení – PST). V poslední době se nejčastěji používá hodnocení vypracované centrem v Barceloně:

• - Stadium 0 – velmi časné stadium (Child-Pugh A, jedno ložisko do 2 cm, PST 0).
• - Stadium A – časné stadium (Child-Pugh A-B, 1-3 ložiska do 3 cm, PST 0).
• - Stadium B – středně pokročilé stadium (Child-Pugh A-B, vícečetná ložiska, PST 0).
• - Stadium C – pokročilé stadium (Child-Pugh A-B, invaze do portální žíly, N1, M1, PST 1,2).
• - Stadium D – terminální stadium (Child-Pugh C, PST > 2).

B2. Epidemiologické charakteristiky onemocnění

Výskyt:

I. Krvácení do GIT z varixů

Krvácení z jícnových varixů je jedním z nejzávažnějších stavů pacientů s jaterní cirhózou, je příčinou úmrtí přibližně u 1/3 těchto pacientů.

II. Jaterní encefalopatie

Jaterní encefalopatie se ve své manifestní formě objeví asi u 25 % pacientů s jaterní cirhózou, minimální JE se objeví zhruba u dalších 50 % cirhotiků. Může se objevit buď jako důsledek některého vyvolávajícího faktoru (např. krvácení do GIT, infekce, užívání sedativ apod.), nebo spontánně v průběhu jaterní choroby.

III. Ascites a HRS

Ascites se v průběhu jaterní cirhózy může objevit až u 50 % pacientů. SBP se prokáže u 10–30 % pacientů s ascitem, přičemž riziko rekurence SBP v průběhu 1 roku je 40–70 %. Hepatorenální syndrom komplikuje průběh choroby u necelých 10 % pacientů s cirhotickým ascitem.

IV. HCC

Hepatocelulární karcinom se v Evropě vyskytuje téměř výlučně u pacientů s jaterní cirhózou. Při jaterní cirhóze je nejvyšší riziko vzniku HCC spojeno s virovou etiologií cirhózy, abusem alkoholu, genetickou hemochromatózou nebo symptomatickou kožní porfyrií. Velmi malé riziko mají nemocní s jaterní cirhózou na podkladě autoimunní hepatitidy či Wilsonovy choroby. V průběhu vývoje jaterní cirhózy se HCC objeví asi u 25 % pacientů. Roční incidence HCC u HCV či HBV cirhózy je 3–8 %, u chronických nosičů HBV infekce bez cirhózy 0.4-0.6 %. Pravděpodobnost vzniku HCC u pacienta s jaterní cirhózou během 5 let dosahuje 20 %.

B3. Kvalifikační předpoklady

Instituce:

Pracoviště praktického lékaře pro dospělé; praxe odborného lékaře – internista, hepatogastroenterolog, infekcionista; interní či hepatogastroenterologické oddělení nemocnice (včetně JIP), chirurgické oddělení nemocnice (včetně JIP), anesteziologicko-resuscitační oddělení nemocnice, infekční oddělení nemocnice (dle indikované úrovně péče).

Odborný personál:

Praktický lékař, lékař s atestací z vnitřního lékařství 1. či 2. stupně, lékař s atestací z hepatogastroenterologie, lékař s atestací z infekčního lékařství, lékař s atestací z chirurgie 1. či 2. stupně, lékař s atestací z anesteziologie a resuscitace 1. či 2. stupně nebo intenzivní medicíny (dle indikované úrovně péče).

Technické předpoklady:

Odpovídá výše uvedeným institucím (podle indikované úrovně péče).

Jiné předpoklady:

Nejsou.

C1. Vstupní podmínky procesu péče

Anamnéza – klinický obraz:

I. Krvácení do GIT z varixů

Krvácení z jícnových varixů se projeví hematemezou, enterorágií či melénou a/nebo klinickými projevy krevní ztráty (tj. tachykardie, hypotenze, bledost, šokový stav, porucha vědomí).

Při prvním kontaktu s nemocným s podezřením na krvácení z jícnových varixů je třeba vyhodnotit anamnestické údaje, určit počátek krvácení, odhadnout velikost krevní ztráty, zjistit, zda jde o první, či opakované krvácení, pokusit se zjistit abusus alkoholu a užívané léky.

Dále provést fyzikální vyšetření s důrazem na stav vědomí, hodnoty krevního tlaku, tepové frekvence, dechové frekvence, projevy anemie, palpační vyšetření břicha.

II. Jaterní encefalopatie

Jaterní encefalopatie se může projevovat širokým spektrem neuropsychických změn od těžko rozeznatelných změn chování až po hluboké koma. Nejčastěji používané klinické hodnocení stavu pacienta je založeno na klasifikaci rozlišující 4 stadia:

• - mírná zmatenost, euforie či deprese, snížená pozornost, porucha spánkového režimu,
• - spavost, letargie, změny osobnosti, přechodná dezorientace,
• - somnolence, dezorientace, nesrozumitelná řeč,
• - koma.

III. Ascites a HRS

Pacienta mohou přivést k lékaři pocity plnosti či nafouknutí břicha, zvýšená plynatost, nárůst hmotnosti či zvětšování objemu břicha.

Fyzikálním vyšetřením lze zjistit množství ascitu větší než 1000 ml, obtížnější je vyšetření u obézních pacientů. Základním fyzikálním vyšetřením ke zjištění ascitu je poklep, kdy zjišťujeme poklepové ztemnění přesouvající se při změně polohy pacienta. Malé množství ascitu lze někdy zjistit u pacienta v poloze na loktech a kolenou, jinak je nejvýhodnější poloha pacienta ke zjištění ascitu vstoje (hranice ascitu tvoří písmeno “U") nebo vleže, kdy se přesouvá při otočení na bok. Mělo by se tak objasnit poklepové ztemnění dané zvětšením dělohy, močového měchýře apod. SBP se může projevit neurčitými bolestmi břicha, subfebriliemi, zvýšenou únavností, zhoršením ascitu. Nemusí však mít žádné klinické příznaky a diagnostika může být pouze laboratorní.

HRS je dán laboratorním nálezem.

IV. HCC

Po přítomnosti HCC je třeba cíleně pátrat – všechny vhodné pacienty s jaterní cirhózou jakékoli etiologie a všechny pacienty s chronickou hepatitidou B a C je třeba zařadit do screeningového programu, jehož smyslem je včasné odhalení HCC a tím snížení mortality na tuto chorobu. Do takového programu by měli být zařazeni pacienti, u kterých lze uvažovat o některé léčebné metodě (tj. chirurgické resekci, transplantaci jater, perkutánní destrukci ložiska, chemoembolizaci nebo systémové léčbě). Tuto podmínku splňují cirhotici stadia Child-Pugh A, i B. U pacientů s pokročilou jaterní cirhózou stadia Child-Pugh C, kteří nejsou indikováni k transplantaci jater, není prokázáno, zda včasné odhalení HCC prodlouží přežití. Screening u pacientů s chronickou hepatitidou C může mít význam vzhledem k eventuelnímu vývoji do jaterní cirhózy.

Metodou screeningu je ultrazvukové vyšetření (UZ) jater. Ideální interval mezi vyšetřeními je 6 měsíců. UZ vyšetření je vhodné provádět ve specializovaných centrech.

Pokud se HCC projeví klinickými symptomy, jedná se již většinou o pokročilé stadium. Může se projevit nespecifickými příznaky – únavou, nechutenstvím, hubnutím, subfebriliemi. Dále může způsobit dekompenzaci do té doby stabilní jaterní cirhózy – tj. objevení se ascitu, jaterní encefalopatie či krvácení do GIT z jícnových varixů. Častou terminální komplikací HCC je trombóza portální žíly s neovlivnitelným krvácením z jícnových varixů.

Pacient s některou z uvedených komplikací jaterní cirhózy.

C2. Vlastní proces péče

Základní vyšetření:

I. Krvácení do GIT z varixů

Všichni pacienti s podezřením na krvácení z jícnových varixů musí být hospitalizováni na JIP (přednostně interního typu). Krom základních vyšetření sloužících k udržení vitálních funkcí je třeba co nejdříve po stabilizaci pacienta provést endoskopické vyšetření horní části GIT. Součástí tohoto vyšetření by měl být léčebný zákrok.

II. Jaterní encefalopatie

Diagnostika je v běžné praxi především klinická. Klinické vyšetření zahrnuje kromě zhodnocení chování nemocného též vyšetření flapping tremoru, schopnosti podepsat se a vyšetření testu spojování čísel.

Test spojování čísel – Number Connection Test (NCT) je objektivním vyšetřením, při jehož hodnocení je třeba vzít v úvahu věk nemocného. Existují 4 varianty testu (I–IV), které jsou rovnocenné a při opakovaném vyšetřování téhož pacienta je vhodné je střídat. Za abnormální výsledek se považuje hodnota lišící se od normy o více než 2 směrodatné odchylky.

Tabulka 1: Normy NCT pro jednotlivé věkové skupiny v ČR.

III. Ascites a HRS

Sonografie je základní zobrazovací metodou, která definitivně potvrdí přítomnost ascitu a může též prokázat ascites, který ještě nelze detekovat fyzikálním vyšetřením (cca 150–300 ml tekutiny v dutině břišní). Nezbytným vyšetřením je diagnostická punkce, která by měla být provedena za těchto situací:

• přijetí nemocného s ascitem do nemocnice,

• objevení se nového ascitu,

• zhoršení klinického stavu pacienta s ascitem,

• teploty u pacienta s ascitem,

• rezistence ascitu na léčbu.

Při správném provedení punkce je absolutní kontraindikací pouze odmítnutí pacienta a relativní kontraindikací těžká a nekorigovatelná porucha hemostázy. V punktátu je nezbytné vyšetřit: celkovou bílkovinu, albumin, počet leukocytů (lépe přímo granulocytů); kultivaci (do náběrové zkumavky na hemokulturu); cytologii. Cílem diagnostické punkce je zjistit především přítomnost spontánní infekce ascitu (spontánní bakteriální peritonitida – SBP). Diagnostickým kritériem SBP je počet leukocytů > 0,5 × 109/l či lépe neutrofilů > 0,25 × 10⁹ /l ascitické tekutiny.

Pro diagnózu HRS existují tato kritéria:

• Nízká glomerulární filtrace s hodnotami sérového kreatninu > 133 m mol/l nebo glomerulární filtrace > 40 ml/min u pacienta s chronickou nebo akutní jaterní lézí s pokročilým jaterním selháním a portální hypertenzí.

• Absence šokového stavu, aktivní bakteriální infekce či ztráta tekutin. Vyloučení nefrotoxických léků.

• Alterace renálních funkcí přetrvávající i po přerušení diuretické léčby a podání 1,5 l fyziologického roztoku v infuzi.

• Proteinurie < 0,5 g/den.

• Nepřítomnost známek obstrukce vývodných močových cest či parenchymatozní léze ledvin (dle USG).

IV. HCC

Stanovení diagnózy HCC: viz obrázek a rozdělení níže. Bioptické ověření bývá nezbytné u ložisek menších než 1 cm. U větších ložisek může postačit k jasné diagnóze pozitivní nález při CT či MRI. Za jasný průkaz HCC se považuje nález hypervaskulárního uzlu v cirhotických játrech, větší než 1 cm, s arteriálním sycením a vymýváním ve venózní či pozdní fázi, patrný buď na CT, nebo MR. CT musí být prováděno ve 4 fázích (nativní, arteriální, venózní, pozdní), MR musí být prováděno jako dynamické s použitím kontrastu. Z diagnostického algoritmu bylo v posledních letech vyřazeno vyšetření kontrastní ultrasonografií (CEUS) i AFP. Hodnota AFP má u pacienta s jaterní cirhózou a HCC význam prognostický (ne di agnostický).

Při indikaci k cílené biopsii je třeba uvážit přínos pozitivního výsledku vzhledem k možnému léčebnému výstupu. Negativní výsledek biopsie nevylučuje přítomnost HCC. Výtěžnost cílené biopsie v diagnostice HCC výrazně zvýšilo zavedení vyšetření glypicanu-3.

Diagnostická kritéria HCC:

• Cyto-histologická kritéria (+ imunochemické metody)

• Neinvazivní radiologická kritéria (platí pouze u cirhotických pacientů): Nález fokální léze > 1 cm s arteriální hypervaskularizací a venózním vymýváním na 4fázovém CT či dynamické MR.

Obrázek: Diagnostický postup HCC

Základním vyšetřením je tedy ultrazvuk a následně 4fázové CT jater s použitím kontrastu či dynamické kontrastní MRI. Někdy je standardním vyšetřením cílená jaterní biopsie.

Doplňkové vyšetření:

I. Krvácení do GIT z varixů

U pacientů s portální hypertenzí je doporučováno provést změření tlakového gradientu z jaterní žíly (HVPG) invazivním měřením při katetrizaci jaterních žil, záleží však na dostupnosti této metody dle lokálních podmínek pracoviště.

II. Jaterní encefalopatie

V diferenciální diagnostice je někdy třeba provést zobrazovací vyšetření CNS pomocí CT či MR. K přesnějšímu posouzení JE může sloužit podrobné neurofyziologické vyšetření (EEG, brain mapping, evokované potenciály). Vyšetření amoniaku v krvi není podmínkou diagnózy JE, pokud se provádí, pak má význam pouze hodnota amoniaku v arteriální krvi.

III. Ascites a HRS

V rámci diferenciální diagnózy příčin ascitu je někdy třeba provést ECHO, CT břicha a eventuální další vyšetření k objasnění jiných příčin ascitu, než je jaterní cirhóza. Pokud se zvažuje indikace k TIPSu pro refrakterní ascites, je též vhodné provést změření portosystémového gradientu při katetrizaci jaterních žil.

IV. HCC

V indikovaných případech lze vyšetření doplnit o ultrazvukové vyšetření s kontrastem (CEUS).

Léčba:

I. Krvácení do GIT z varixů

Při prvním kontaktu s nemocným s podezřením na krvácení z jícnových varixů v prehospitalizační fázi je třeba:

• Zajistit žilní přístup, podat infúze krystaloidů nebo volumexpanderů.

• Podat terlipresin (Remestyp)…