HEMA/3 - Trombofilie

B1. Vymezení věcného rámce standardu

 NahoruPoužité pojmy a zkratky:

APA – antifosfolipoproteinové protilátky

APC-R – rezistence na aktivovaný protein C

aPTT – aktivovaný parciální tromboplastinový čas

AT – antitrombin

DIC – diseminovaná intravaskulární koagulace

DM – diabetes mellitus

F – faktor

FVL – faktor V Leiden

HAK – hormonální antikoncepce

KO – krevní obraz včetně počtu trombocytů

LMWH – nízkomolekulární heparin

MCV – střední objem erytrocytů

MPS – myeloproliferativní syndrom

MPV – střední objem krevních destiček

PAI – inhibitor aktivátoru plazminogenu

PCG – ProC^® Global

PC/PS – protein C/ protein S

PT – protrombinový čas dle Quicka

PT20210A – protrombinová mutace

RA – rodinná anamnéza

ReT – reptilázový čas

TEN – trombembolická nemoc

tPA – tkáňový aktivátor plazminogenu

Trombo – počet trombocytů

TT – trombinový čas

 NahoruCharakteristika:

Trombembolická nemoc (TEN) je nejčastější a jedna z nejvážnějších komplikací v medicíně. Trombofílie je zvýšený sklon k trombóze, který může být důsledkem vrozeného nebo získaného defektu hemostázy. V případě klinických projevů trombofílie (viz dále – klinický obraz) je vhodné tyto defekty vyšetřit a zohlednit v případě situací se známým zvýšeným rizikem TEN. Samotná přítomnost vrozeného tzv. trombofilního defektu však neznamená, že nositel prodělá trombózu. A naopak je řada rodin s těžkými trombotickými projevy, u kterých dosud žádný defekt nebyl nalezen. Vedle známých vrozených stavů je řada získaných, především klinických, které významně tendenci ke vzniku trombózy zvyšují.

 NahoruPatofyziologie:

Trombofilie je vrozená nebo získaná porucha hemostatického mechanizmu, která je pravděpodobnou příčinou zvýšené tendence k trombóze. Pojem trombofilie zahrnuje velmi heterogenní skupinu poruch. Trombóza není nikdy vyvolána pouze jedním faktorem, tj. ani vrozeným defektem, je vždy komplexní multifaktoriální geneze. Stále platí Virchowova hypotéza, že příčinou trombózy mohou být změny cévní stěny, krevního toku a látek v krvi přítomných. Dosud veškeré odchylky či stavy, které mohou k trombóze vést, můžeme zařadit do těchto tří skupin. Mechanizmus, který může být příčinou trombózy, není vždy zcela jasný, prokazatelně se však vždy jedná o kombinaci několika rizikových faktorů.

 NahoruKlasifikace onemocnění:

Rizikové faktory trombózy se dělí na vysoce rizikové (z vrozených např. defekt antitrombinu především typ I, FV Leiden v homozygotní formě, některé APA, kombinace defektů), faktory středně rizikové (FVL v heterozygotní formě, většina defektů proteinu C a S) a lehké (např. protrombinová mutace 20210A).

Jinak lze faktory také dělit na vrozené a získané (operace, úraz, ...APA).

Přesná klasifikace však dosud nebyla zavedena.

B2. Epidemiologické charakteristiky onemocnění

 NahoruVýskyt:

Incidence žilní trombózy je udávána 1/1 000 osob a rok. Vrozená trombofilie se vyskytuje asi 4/100 osob. Prevalence nejčastějšího rizikového faktoru žilních trombóz faktoru V Leiden v naší republice je cca 6–7/100 zdravých obyvatel, mutace protrombinu asi 3/100. Problematiku arteriální trombózy řeší především kardiologie a neurologie a hematolog přispívá pouze v diagnostice.

B3. Kvalifikační předpoklady

 NahoruInstituce:

Pro diagnostiku, případně dispenzarizaci defektů, specializovaná hematologická ambulance (nejlépe centrum pro poruchy krevního srážení). V případě klinických projevů lékař příslušné specializace (kardiolog, angiolog, internista...).

 NahoruOdborný personál:

Specialista – hematolog, angiolog, kardiolog, popř. internista.

 NahoruTechnické předpoklady:

Odpovídají výše uvedeným institucím.

Jiné předpoklady:

Návaznost na specializovanou hematologickou laboratoř.

C1. Vstupní podmínky procesu péče

 NahoruEtiologie:

V současnosti je identifikována celá řada faktorů, které se častěji nalézají u osob s trombózou. Jedná se jednak o vrozené jednak o získané faktory. Mezi získané patří tzv. běžné rizikové faktory, jako je věk nad 45 let, operace, úraz, těhotenství, šestinedělí, užívání hormonální antikoncepce (HAK), obezita a další. Každý tento faktor zvyšuje riziko trombózy o 4–18 %. Měla by sem být řazena i krevní skupina v systému AB0. Osoby se skupinou A, B či AB (ne-0) mají cca 2x vyšší riziko trombózy oproti osobám s krevní skupinou 0. Dále je celá řada chorob, které bývají častěji doprovázeny trombózou (viz tabulka č. 1). Jako ověřené rizikové faktory především žilních trombóz jsou uznávány faktor V Leiden, mutace protrombinu 20210A (obojí ale pouze v kavkazské populaci), defekty antitrombinu, proteinu C, S, dysfibrinogenémie. FVL však není rizikovým faktorem pro embolii plicní. Rizikové faktory jak žilních tak tepenných trombóz jsou hyperhomocysteinémie, vysoká hladina fibrinogenu, faktoru VIII, přítomnost antifosfolipoproteinové protilátky (APA), poruchy fibrinolytického systému.

Vrozené rizikové faktory arteriálních trombóz jsou stále předmětem diskuzí.

Tabulka 1: Klinické stavy častěji doprovázené trombózou

Klinická kritéria trombofilie jsou:

1. trombóza v mladším věku

   1. žilní před 45. (udávané rozmezí 40.–50.) rokem věku

      • včetně novorozence

   2. arteriální před 35. rokem věku bez známek postižení arteriální stěny

2. opakované žilní trombózy, především tzv. "idiopatické“ v mladším věku nebo v situaci s velmi malým trombotickým rizikem (např. trombóza u 19letého pacienta po nekomplikované apendektomii)

3. současný výskyt žilních a tepenných trombóz

4. jasná rodinná anamnéza trombembolických příhod

5. nezvyklá – atypická lokalizace trombóz

6. opakovaně předčasně ukončená gravidita (bez morfologických změn plodu)

   • komplikace těhotenství

Osoby splňující výše zmíněná kriteria klinické trombofílie – i u idiopatických trombóz či kombinace arteriálních a žilních trombóz je vhodné zohledňovat věk jedinců. Ve vyšším věku se prevalence vrozených rizikových faktorů blíží prevalenci ve zdravé populaci a přibývá získaných rizikových faktorů. Detekce vrozených rizikových faktorů ve vyšším věku (nad 50 let) nemá již pro postiženého žádný praktický dopad – profylaxe trombózy je nutná již vzhledem k věku a délka případné antikoagulační léčby odvisí od klinických projevů a přidružených chorob.

C2. Vlastní proces péče

V akutních stavech se řídíme zásady léčby TEN. V případě splnění klinických kritérií trombofilie je nutné odeslat nemocného na specializované hematologické pracoviště k vyšetření.

1. Základní diagnostika – obecná:

   1. anamnéza rodinná a osobní – především se zaměřením na symptomy trombofilie, tj. trombózy, infarkt myokardu či mozková příhoda v mladším věku, komplikace těhotenství; dále nás především v osobní anamnéze zajímají prodělané choroby či jejich komplikace – nádorová onemocnění, vrozené anomálie, u žen gynekologická anamnéza (především problémy v těhotenství a šestinedělí), hormonální léčba (kontracepce, hormonální substituce),

   2. lipidový metabolizmus (včetně lipoproteinu (a)), známky hepatopatie.

2. Základní diagnostika – hematologická:

   1. krevní obraz (leukocyty – rozpočet, známky polyglobulie, MCV, trombocyty, MPV; základní koagulační vyšetření (aktivovaný parciální tromboplastinový čas – aPTT, protrombinový čas – PT, fibrinogen, event. trombinový čas/reptilázový čas – TT/ReT),

   2. proC^® Global nebo rezistence na aktivovaný protein C (APC-R),

   3. aktivita antitrombinu (dříve antitrombin III),

   4. hladina faktoru VIII (ve smyslu zvýšení).

 NahoruVyšetření na specializovaných pracovištích

1. molekulárně genetické vyšetření faktor V Leiden a mutace protrombinu 20210A,

2. aktivita antitrombinu anti IIa

3. aktivita proteinu C, proteinu S; v případě patologie i antigen,

4. lupus antikoagulans především při prodlouženém aPTT, trombocytopenii, opakovaných potratech u žen či chorobách sdružených s výskytem APA,

5. hladina homocysteinu (stanovení MTHFR polymorfismů – C677T a A1298C – není u běžných pacientů a při fyziologické hladině homocysteinu nutné – samotné nejsou považovány za trombofilní faktory),

6. ostatní faktory (XI, X, IX) – detekce vysoké hladiny; snížení hladiny F XII (v případě prodloužení aPTT – je vhodné v rámci diferenciální diagnostiky prodlouženého aPTT, zvýšené riziko trombózy se předpokládá pouze u homozygotních defektů, tj. faktor pod 1 %),

7. event. aktivita inhibitoru aktivátoru plazminogenu – PAI - při arteriálních trombózách,

8. v některých případech i JAK2 mutace (u trombóz spojených s trombocytémií nebo u idiopatických či mesenteriálních trombóza, aniž by musela být trombocytóza přítomna).

Poznámka: Řada výše zmíněných vyšetření může být ovlivněna akutním stavem, těhotenstvím, HAk apod., proto by vyšetření měla být provedena v období mimo zátěžovou situaci (protein S, antitrombin, faktor VIII).

 NahoruDiferenciální diagnostika:

V diferenciální diagnostice musíme vždy myslet na choroby, které jsou často TEN provázeny.

Jedná se především o stavy uvedené v tabulce č. 1, zejména o:

1. nádorové onemocnění,

2. systémové onemocnění pojiva,

3. cévní malformace,

4. antifosfolipipoproteinové protilátky (včetně lupus antikoagulans).

 NahoruLéčba:

1. Přítomnost laboratorního rizikového faktoru TEN v nepřítomnosti klinických projevů trombózy není indikací k antikoagulační léčbě (jedinou výjimkou může být přítomnost APA).

2. Obecně u osob s trombofilií tč. bez antikoagulační léčby či u jedince bez klinických projevů TEN v anamnéze (nález rizikového faktoru např. v rámci rodinné studie) – je nutná pouze důsledná prevence či profylaxe v rizikových situacích TEN – např. chirurgický zákrok, úraz, imobilizace, těhotenství, šestinedělí, lety nad 6–8 hodin.

3. Osoby s klinickými projevy TEN – doporučovaná délka antikoagulační léčby je orientační a vždy se řídí klinickým stavem (včetně určení rizika krvácivých projevů), především cévním nálezem (event. plicním v případě stavu po plicní embolizaci), typem nalezeného laboratorního defektu a laboratorním nálezem (hladina D-dimerů):

   1. 3.1. Solitární trombóza – po odeznění akutní fáze:

      1. trombóza vzniklá v dočasné zátěžové situaci (např. operace, HAK) – p.o. antikoagulace minimálně tři měsíce, pokud je pozitivní RA nebo nález laboratorního trombofilního faktoru lze za optimální považovat šest měsíců, pokud u pacienta není zvýšené riziko krvácivých projevů,

      2. trombóza vzniklá bez známé příčiny – p.o. antikoagulační léčba > 6 měsíců po trombóze. V případě těžkého TE příhody i dlouhodobá, zejm. u mužů se dnes doporučuje celoživotní.

   2. 3.2. Opakovaná trombóza

      1. v dočasné zátěžové situaci – p.o. antikoagulační léčba minimálně šest, optimálně 12 měsíců po trombóze,

      2. z toho minimálně jedna ataka bez známého dalšího rizikového faktoru – p.o. antikoagulační léčba 12 měsíců po trombóze; závisí na nálezech při cévním vyšetření a tíží trombózy, nelze vyloučit ani nutnost dlouhodobé antikoagulační léčby [viz 3.1.b],

      3. v některých případech (zejména při kombinaci vrozených defektů) je nutná doživotní antikoagulační léčba – tuto je však nutné, zejména v případě distální trombózy, indikovat až v případě, že bude neúspěšný pokus o její vysazení.

4. Těhotenství – p.o. antikoagulancia jsou kontraindikována; nasazení heparinizace (je doporučováno podávání LMWH)…