HEMA/1 - Diagnostika a léčba hemofilie

B1. Vymezení věcného rámce standardu

Použité pojmy a zkratky:

aPCC: aktivovaný koncentrát protrombinového komplexu

aPTT – aktivovaný parciální tromboplastinový čas

BU – Bethesda jednotka

CCC – centrum komplexní péče (Comprehensive Care Centre)

ČNHP – Český národní hemofilický program

DDAVP – 1-deamino-8-D-arginin vasopressin

DL – domácí léčba

FVIII – koagulační faktor VIII

FVIII:C – koagulační aktivita FVIII

FIX – koagulační faktor IX

FIX:C – koagulační aktivita FIX

HTC – centrum léčby hemofilie (Haemophilia Treatment Centre)

ITT – imunotoleranční léčba (immune tolerance treatment)

PT – protrombinový čas

rFVIIa – rekombinantní aktivovaný faktor VII

ÚHKT – Ústav hematologie a krevní transfuze

VWF:Ag – von Willebrandův faktor antigen

WFH – Světová federace hemofilie (World Federation of Hemophilia)

Definice onemocnění:

Hemofilie A/B je recesivně dědičná krvácivá choroba s vazbou na pohlavní chromozom X. V důsledku defektu v genu pro dané faktory dochází k nedostatečné tvorbě faktorů s následným snížením či praktickým vymizením koagulační aktivity FVIII/FIX v plazmě (FVIII:C/FIX:C).

Patofyziologie:

Koagulační FVIII je glykoprotein, který koluje v plazmě navázaný na von Willebrandův faktor. Z této vazby se uvolňuje po kontaktu s trombinem nebo fosfolipidy. FVIII podléhá limitované proteolýze trombinem, méně pak faktorem Xa a ostatními serinovými proteázami. Tím vzniká jeho aktivní forma – FVIIIa. Tato působí jako kofaktor v komplexu s FIXa v přítomnosti fosfolipidů a vápníkových iontů při aktivaci koagulačního FX.

Koagulační FIX je plazmatický K-dependentní glykoprotein, který je aktivován faktorem XIa nebo faktorem VIIa a sám pak jako FIXa výše uvedeným mechanismem aktivuje FX.

Cestou FXa vzniká trombin a následně fibrin a tím pevná krevní sraženina. Při defektu FVIII či FIX dochází ke vzniku nedostatečného množství FXa (působí pouze tzv. zevní koagulační cesta – FX je aktivován komplexem tkáňového faktoru a faktoru VIIa) a následně trombinu a fibrinu. Toto množství není schopno vytvořit pevné krevní koagulum, ale pouze aktivovat krevní destičky. U pacientů s defektem FVIII nebo FIX proto nedojde k vytvoření pevného koagula a následně pak dochází ke krvácivým projevům, protože samotná primární hemostáza nestačí k zástavě krvácení.

Klasifikace onemocnění:

Nejčastěji používanou klasifikací je dělení dle tíže defektu FVIII/FIX. Rozeznáváme formu:

• těžkou – plazmatická hladina FVIII/FIX pod 1 %,

• středně těžkou – plazmatická hladina FVIII/FIX 1–5 %,

• lehkou – plazmatická hladina FVIII/FIX 5–40 %.

B2. Epidemiologické charakteristiky onemocnění

Výskyt:

Prevalence hemofilie A i B společně je 105–160/milion mužské populace. Hemofilie A představuje z tohoto množství asi 85 % a hemofilie B asi 15 %. Z literatury vyplývá, že v rozvinutých zemích je diagnostikováno přibližně 90–100 % případů, v nejchudších rozvojových zemích pak jen ty nejtěžší a současně přeživší jedinci (přibližně jen 5 % případů).

B3. Kvalifikační předpoklady

Instituce:

Centra komplexní péče (CCC – Comprehensive Care Centres a HTC – Haemophilia Treatment Centres) a spádová specializovaná hematologická centra, která působí v regionálních zdravotnických zařízeních a poskytují základní péči (regionální či spádová pracoviště).

Jsou definovány Českým národním hemofilickým programem (ČNHP), který byl vytvořen na základě spolupráce všech zúčastněných odborných společností a jejich zástupců:

• Doc. MUDr. Jaroslav Čermák, CSc., předseda České hematologické společnosti ČSL JEP,

• Prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc., předseda České společnosti pro trombózu a hemostázu ČSL JEP,

• Prof. MUDr. Jan Starý, DrSc., vedoucí Pracovní skupiny dětské hematologie České pediatrické společnosti ČSL JEP,

• Prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc., předseda Spolku pro trombózu a hemostázu,

• MUDr. Peter Salaj, koordinátor Českého národního hemofilického programu,

• Prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc., koordinátor Českého národního hemofilického programu.

Cílem péče o nemocné v České republice je vytvoření sítě center na základě definice požadavků Světové hemofilické federace (WFH) a z Evropských doporučení na zřízení tzv. Center komplexní péče (CCC – Comprehensive Care Centres a HTC – Haemophilia Treatment Centres) akreditovaných na principu čtyř kompetencí: kvalifikace, vybavení, sebehodnocení a komunikace. V roce 2011 proběhly audity jednotlivých center. Tato centra budou spolupracovat se spádovými specialisty – hematology, kteří působí v regionálních zdravotnických zařízeních a poskytují základní péči (regionální či spádová pracoviště), ve kterých lze provádět základní diagnostická vyšetření z bodu 1, dle vybavenosti materiální i personálních předpokladů i z bodu 2. Vždy je nutné potvrzení diagnózy v centru typu CCC/HTC s provedením dalšího vyšetření (bod 2 a 3) a s pravidelnou dispenzarizací. Genetické vyšetření je v kompetenci centra CCC.

Obdobně i poskytování terapie (substituce koncentráty koagulačních faktorů) lze v základní míře poskytovat regionálním/spádovým hematologickým pracovištěm, avšak pod dohledem center typu CCC/HTC, která tuto léčbu řídí a kde se realizují veškeré operační výkony a veškerá léčba pacientů s inhibitorem a léčba klinicky závažných krvácivých epizod. Centra CCC/HTC jsou odpovědná i za péči poskytovanou regionálními pracovišti, která tuto péči nemohou poskytovat samostatně, ale za metodického vedení pracoviště CCC/HTC.

Stratifikace center:

1. Hemofilici s inhibitorem

   • k elektivním chirurgickým (vč. ortopedických) výkonům (CCC),

   • k imunotoleranční léčbě – CCC,

   • k profylaktickému podávání a event. domácí léčbě – CCC,

   • k akutní péči – CCC/HTC,

   • k běžné péči – CCC/HTC.

2. Hemofilici bez inhibitoru – těžcí a středně těžcí

   • k elektivním ortopedickým výkonům (vč. synovektomie chirurgické i radiační) – CCC,

   • k elektivním chirurgickým výkonům – CCC/HTC,

   • k akutním výkonům – CCC/HTC,

   • k profylaktickému podávání – CCC/HTC,

   • k domácí péči – CCC/HTC,

   • k běžné péči – CCC/HTC + spádová (regionální) pracoviště.

3. Hemofilici – lehcí

   • dispenzarizováni v CCC/HTC.

Nezbytnými podmínkami získání statutu centra jsou:

• pravidelná účast v cyklech externí kontroly kvality, včetně získání příslušných certifikátu, zejména pak v oblasti vyšetřování koagulačních faktorů a jejich inhibitorů,

• zavedení systému správné laboratorní praxe a systému řízení jakosti (vychází z platné direktivy EU – tzv „Blood directive“ z roku 1998),

• dostatečné zásoby a adekvátní dostupnost koncentrátů koagulačních faktorů pro léčbu hemofilie a jiných vrozených krvácivých stavů a jejich nepřetržitá dostupnost.

Stratifikace péče v České republice:

• CCC Praha – ÚHKT (dospělí) + Motol (děti) – spádová oblast Praha a střední Čechy, Vysočina; ve vybraných případech Čechy,

• CCC FN Brno (Bohunice – dospělí, Dětská nemocnice – děti) – spádová oblast jižní Morava, Zlínský kraj, Vysočina; ve vybraných případech Morava,

• HTC FN Olomouc – spádová oblast střední Morava,

• HTC FN Ostrava – spádová oblast severní Morava,

• HTC FN Hradec Králové – spádová oblast východní Čechy,

• HTC Nemocnice Liberec (dospělí) – spádová oblast Liberecký kraj a Ústecký kraj,

• HTC Nemocnice Ústí n. L. (děti) – spádová oblast Ústecký kraj a Liberecký kraj,

• HTC FN Plzeň – Plzeňský kraj a Karlovarský kraj,

• HTC Nemocnice Č. Budějovice – Českobudějovický kraj.

Odborný personál:

Požadavky vycházející z ČNHP:

• lékař s atestací z hematologie a transfuzní služby, v případě péče o dětské pacienty pediatr s atestací z hematologie a transfuzní služby nebo atestací z dětské hematologie a onkologie nebo lékař s atestací z pediatrie a minimálně 10 let práce s nemocnými s hemofilií a ostatními vrozenými krvácivými stavy,

• atestovaná zdravotní sestra,

• vysokoškolák nelékař se zkouškou z hematologických vyšetřovacích metod,

• atestovaný laborant s atestací z hematologie a transfuzní služby.

CCC na rozdíl od HTC disponuje zaškoleným psychologem a odborníkem pro rehabilitaci.

Technické předpoklady:

Odpovídají výše uvedeným institucím.

Vybavení center CCC/HTC musí umožňovat naplnění požadavků definovaných ČNHP:

Centra CCC/HTC musí splňovat následující požadavky náplně činnosti:

• diagnostika poruch hemostázy,

• léčebně preventivní péče o nemocné s poruchami hemostázy, zajištění komplexní ambulantní i nemocniční péče po celých 24 hodin, včetně zajištění domácí léčby,

• vytváření a udržování registru nemocných s poruchami hemostázy,

• dispenzarizace osob, včetně pravidelných laboratorních kontrol u nemocných léčených krevními deriváty,

• dispenzarizace nemocných s hemofilií a jinými vrozenými krvácivými stavy,

• depistáž vrozených krvácivých stavů, vyšetření rodin,

• nákup a sledování spotřeby krevních derivátů a jejich evidence,

• spolupráce s ostatními centry a odbornými společnostmi na vytváření doporučených diagnostických a léčebných postupů u nemocných s vrozenými krvácivými stavy,

• CCC/HTC eviduje více než 30 hemofiliků, z toho alespoň 15 těžkých (tj. pod 1 % FVIII, FIX).

V rámci diagnostiky hemofilie centra zabezpečují:

• základní vyšetření hemostázy s dostupností statim po dobu 24 hodin: trombocyty, aPTT, protrombinový čas (R, INR), fibrinogen, trombinový čas, antitrombin, stanovení solubilních komplexů fibrinových monomerů (či ekvivalent vyšetření), D-dimery,

• vyšetření hemostázy dostupné denně, v případě potřeby i v den pracovního klidu: FVIII:C, FIX:C, von Willebrandův faktor (antigen nebo aktivita), anti-Xa,

• ostatní testy: doba krvácení (Simplate ci adekvátní metoda), všechny další koagulační faktory, stanovení aktivity a antigenu přirozených inhibitorů krevního srážení, vyšetření na lupus antikoagulans (včetně konfirmačních testů), funkční vyšetření krevních destiček (např. agregace včetně indukce ristocetinem),

• předepsané kontroly jakosti pro potřeby zařízení transfuzní služby,

• stanovení specifického inhibitoru (Bethesda jednotky) – v případě potřeby i v době pracovního klidu,

• diferenciální diagnostika lupus antikoagulans,

• molekulárně biologická vyšetření.

V rámci léčebně preventivní péče centra zajišťují (viz doporučení ČNHP):

• lékařské ambulantní služby pro potřebu dispenzarizovaných nemocných vlastních i z jiných oblastí ČR,

• dostupnost lékaře z těchto specializovaných pracovišť v době pohotovostní služby,

• substituční léčbu u nemocných s poruchou hemostázy, včetně hemofilie a ostatních vrozených krvácivých stavů i na jiných odděleních nemocnice,

• konciliární služby,

• hospitalizaci dispenzarizovaných nemocných na odpovídajícím oddělení nemocnice, většinou interním či dětském, pokud v nemocnici nejsou specializovaná hematologická lůžka,

• vyšetření rodiny postiženého v souvislosti se sledovaným onemocněním,

• genetické vyšetření na dostupném pracovišti,

• včasné vyšetření přenašeček hemofilie a jiných vrozených krvácivých stavů, včetně zajištění prenatálního vyšetření,

• spolupráci s ostatními obory – stomatologie, ortopedie, gynekologie, psychologie, rehabilitace, genetika, neurologie, chirurgie a další,

• dispenzarizaci osob a výdej průkazů o vrozeném krvácivém stavu,

• edukaci lékařů, dalších zdravotníku i nemocných a jejich rodinných příslušníků,

• metodické vedení LPP se zaměřením na hemofilii a jiné vrozené krvácivé stavy ve spádové oblasti.

Jiné předpoklady:

Viz výše požadavky definované ČNHP.

C1. Vstupní podmínky procesu péče

Anamnéza – klinický obraz:

Pro těžké formy hemofilie A i B je charakteristické „spontánně“ vznikající krvácení do kloubů (průměrně 1x měsíčně) a svalů (průměrně 2x ročně), méně často pak i „spontánní“ krvácivé projevy v jiných lokalizacích, především ale krvácení posttraumatické a pooperační. U lehkých forem jsou krvácivé projevy nenápadné a onemocnění se může projevit krvácením jen při úrazech či invazivních zákrocích, častá bývá tvorba hlubokých hematomů.

Následkem opakovaného krvácení do kloubů dochází u pacientů s těžkou formou hemofilie k jejich postupnému poškození až destrukci a rozvoji hemofilické artropatie.

Vstupní kritéria pacienta

Pacienti s krvácivými projevy nebo s pozitivní rodinnou anamnézou nebo s laboratorními nálezy suspektními z uvedeného onemocnění.

 NahoruC2. Vlastní proces péče

Základní vyšetření:

1. Screening krvácivého stavu (na všech hematologických ambulancích ve spojení s regionální hematologickou laboratoří):

   1. Anamnéza se zaměřením na krvácivé projevy – osobní i rodinná (u žen nutné pátrat i po jejich jménech za svobodna).

   2. Základní koagulační testy odebírané při screeningovém vyšetření kr vácivého stavu – trombocyty, aPTT, PT, fibrinogen. Pro hemofilii A/B je charakteristické prodloužení pouze aPTT a ostatní screeningová vyšetření jsou negativní (pokud není přítomna hepatopatie či jiná porucha hemostázy).

2. Stanovení FVIII:C a/nebo FIX:C, při defektu FVIII vyloučení von Willebrandovy choroby vyšetřením i VWF (především typu 2N) – viz HEMA: Diagnostika a léčba von Willebrandovy choroby.

3. Orientační stanovení inhibitoru, potvrzení inhibitoru a jeho přesné stanovení (titr) potom Bethesda metodou, resp. její Nijmegen modifikací v centru CCC/HTC.

Pozn.: Inhibitor je nutno pravidelně sledovat v průběhu substituce koncentráty FVIII/FIX pro riziko vzniku allogenního inhibitoru FVIII/FIX.

Vyšetření od bodu 2 včetně a dál je nutno provést v centrech typu CCC/HTC, ve kterých musí být diagnóza hemofilie vždy potvrzena.

Během prvních 20 dnů aplikace koncentrátů FVIII/FIX je nutné sledovat inhibitor FVIII/FIX 1x za tři měsíce nebo po každých pěti dnech expozice koncentrátu FVIII/FIX. Později se frekvence snižuje cca na 1x za půl roku až rok dle frekvence aplikace koncentrátu FVIII/FIX.

Stanovení inhibitoru FVIII/FIX v BU/ml je důležité i u pacientů bez vrozené formy hemofilie, protože potvrdí získanou formu hemofile (autologní inhibitor FVIII/FIX). Vyšetření z bodu 1+2 je nutno provést i u všech možných přenašeček hemofilie, protože i ty, pokud je u nich hladina FVIII/FIX snížená, mohou být ohroženy krvácením – především v souvislosti s operacemi, úrazy, ale i při porodu. V tomto případě odpovídají i léčebné postupy postupům u lehké hemofilie.

Doplňkové vyšetření:

Genetické vyšetření, jehož účelem je stanovení kauzální mutace způsobující defekt FVIII/FIX, a nebo pokud toto není možné, stanovení vnitřního či vnějšího polymorfizmu vázaného s genem pro hemofilii. Cílem genetického vyšetření je určení mutace u nemocného a následně:

1. identifikace přenašeček onemocnění,

2. zajištění prenatální diagnostiky,

3. určení rizika vzniku inhibitoru.

Stanovení přenašečství hemofilie dle sníženého poměru FVIII:C/VWF:Ag je nedostatečné a velmi často bez výpovědní hodnoty a je nutné provést genetické vyšetření. U hemofílie B poměr nelze využít vůbec. Genetické vyšetření se realizuje v centru CCC, resp. v ČR diagnostiku kauzálních mutací způsobujících hemofilii provádí v současnosti pouze ÚHKT v Praze.

U každého nově diagnostikovaného pacienta s hemofilií nutno vyšetřit:

• alespoň 2x hladinu FVIII:C/FIX:C a vyloučit inhibitor,

• provést genetické vyšetření s cílem zaměřit se v rodině na možné přenašečky hemofilie ve fertilním věku (u přenašeček je také nutné vyšetření koagulační i genetické),

• markery hepatitidy A, B, C a HIV,

• jaterní testy,

• vyšetřit krevní skupinu, protilátky proti krevním elementům.

Diferenciální diagnostika

Diferenciálně diagnosticky při nálezu snížené hladiny FVIII musíme vyloučit získaný inhibitor (specifický proti FVIII nebo typu lupus antikoagulans), von Willebrandovu chorobu (především typ 2N – vyšetření vazebné kapacity VWF pro FVIII zatím provádí pouze ÚHKT), kombinovaný defekt faktorů. Fyziologicky se s lehce nižší hladinou FVIII můžeme setkat u osob s krevní skupinou O. Při snížení FIX vylučujeme opět inhibitor FIX a vzácné kombinace defektů koagulačních faktorů.

Léčba:

Pilířem terapie jsou centra typu CCC/HTC – viz část B3: Kvalifikační předpoklady: Stratifikace center. Nekomplikované krvácivé epizody a vydávání koncentrátů lze realizovat i na regionálních/spádových hematologických pracovištích. Léčba každého pacienta s hemofilií však musí být pod dohledem centra CCC/HTC, které provádí pravidelnou dispenzarizaci.

Pacienti bez inhibitoru

Léčba hemofilie je t. č. možná pouze formou substituční. Spočívá v podávání chybějících/defektních faktorů k dosažení hemostaticky dostatečné hladiny. Cílem je zástava krvácení či prevence jeho vzniku.

Možnosti léčby

1. Profylaktické podávání primární

   U dětských pacientů v období růstu je vhodné předcházet opakovanému spontánnímu krvácení do kloubů primární profylaktickou aplikací koncentrátů FVIII/FIX. Profylaxe je indikovaná u osob s hemofilií s genotypem odpovídajícím těžké formě. Podání by mělo začít nejpozději po prvním krvácení do kloubu nebo do ukončení druhého roku života. Cílem je držet hladiny faktorů nad 1–2 %. Doporučované dávkování, tj. 25–40 j. FVIII/kg 3x týdně u hemofilie A, á 25–40 j. FIX/kg 2x týdně u hemofilie B. U hemofilie A je výhodné použít i tzv. léčbu na míru, s aplikací jen 1x týdně 25–50 j. FVIII/kg s navýšením frekvence aplikace za současného snížení bolusové dávky při výskytu krvácení. Nevyřešená je otázka, kdy lze profylaxi ukončit. Pokud pacient nemá při profylaxi časté krvácivé epizody, lze ji v dospělém věku, lépe až ve třetí dekádě života, postupně vysadit. U části pacientů, zejména s vyšší frekvencí krvácivých příhod (>20 ročně), je zřejmě vhodné pokračovat v profylaxi i v dospělém věku.

2. Sekundární profylaxe – jedná se o profylaktickou aplikaci zahájenou později a nesplňující kritéria profylaxe primární.

3. Krátkodobá profylaxe – jedná se většinou o přechodnou profylaxi po operaci, úrazu, závažném krvácení či při rehabilitaci apod.

4. Léčba „on demand“ – koncentrát FVIII/FIX je podáván až při objevení se krvácení.

Rizika léčby

1. Vzhledem k podezření, že expozice koncentrátu FVIII/FIX v prvním půlroce života zvyšuje riziko vzniku inhibitoru FVIII/FIX, je vhodné s profylaktickou léčbou, je-li to možné, začít až po tomto období. Při profylaktické léčbě se snižuje riziko vzniku inhibitoru FVIII, který se objevuje nejčastěji mezi 10.–20. dnem aplikace FVIII. Toto riziko pravděpodobně dále snižuje i kumulativní dávka FVIII aplikovaná během prvních dnů expozice, proto je vhodné zkusit i profylaktický protokol s počáteční aplikací jen 250 j. (většinou tedy kolem 25 j./kg) FVIII 1x týdně a dávku FVIII navýšit až po uplynutí nejrizikovějšího období pro vznik inhibitoru (20–50 expozičních dnů). Lze předpokládat, že stejný princip lze uplatnit i v léčbě hemofilie B, ale protože tato je méně častá a incidence inhibitoru je u ní takřka o řád nižší než u hemofilie A, jsou doporučení pro profylaxi u hemofilie B méně podrobná.

2. Přes snahu různými úpravami výsledných koncentrátů snížit riziko virového přenosu na minimum, nelze ani v současné době na 100 % vyloučit riziko infekce krví přenosnou chorobou (HIV, hepatitidy, parvoviry, variantní forma Creutzfeldt-Jakobovy choroby a další), dále alergické reakce a imunizaci. Z těchto důvodů byly do léčby zavedeny rekombinantní koncentráty FVIII/FIX, které v současnosti poskytují nejbezpečnější léčbu hemofilie stran prevence přenosu infekčních agens. Jednou z možností prevence virových hepatitid A+B je očkování, které je u hemofiliků doporučováno. Většina hemofiliků léčených do první poloviny 80. let, kdy se začalo s protivirovým ošetřením koncentrátů koagulačních faktorů, byla infikována hepatitidou. V ČR byl výskyt HIV u hemofiliků spíše ojedinělý. Pacienty pozitivní na RNA-HCV je vhodné pro hepatitidu C léčit vzhledem k riziku vzniku cirhózy (asi 20–30% riziko po 20 letech od expozice) a následně hepatocelulárního karcinomu. Standardem je kombinace pegylovaný interferonα + ribavirin, s účinností na eradikaci viru hepatitidy C přesahující 50 %.

DDAVP

Vzestupu plazmatické hladiny FVIII lze dosáhnout u lehkých forem hemofilie A podáním 1-deamino-8-D-arginin vasopressinu (DDAVP). Zvyšuje plazmatickou hladinu FVIII asi 3x, se značnou interindividuální variabilitou. Po i.v. podání je maximum vzestupu FVIII za 30–60 min, po s.c. aplikaci dojde k mírnému snížení a opoždění dosažení maxim. Aplikuje se formou i.v. infuze 0,3 µg/kg ve 100–250 ml FR po dobu cca 15–30 min, méně výhodně s.c. Možno je podat i 300 mg i.nasálně u pacientů s hmotností nad 50 kg, jinak v dávce poloviční, s kontraindikací u malých dětí pro riziko hyponatremie. Dosažení hemostaticky dostatečné hladiny FVIII nad 40–50 % lze tedy očekávat u hemofiliků s výchozí hladinou FVIII nad 10–15 %. Před terapeutickým použitím je nutné provést vždy terapeutický pokus, při kterém se ověří vzestup hladiny FVIII. Při léčbě krvácení pak lze očekávat obdobným vzestup FVIII. Při nutnosti opakované aplikace nutno počítat s efektem tachyfylaxe, tedy že vzestup hladiny FVIII při opakované aplikaci bude nižší než po první, při druhé aplikaci cca o 30 %, a k méně výraznému snížení může docházet i po dalších dávkách. Při použití DDAVP je třeba respektovat jeho kontraindikace (zejména věk pod 2 roky, srdeční insuficience) a současně omezit příjem tekutin p.o. na 1–1,5 litru denně. V ostatních případech je nutno použít koncentráty FVIII.

V současné době však není DDAVP v ČR registrován v žádné formě vhodné pro parenterální aplikaci ani pro intranazální aplikaci v dostatečné koncentraci.

Koncentráty koagulačního faktoru VIII/IX

V ČR jsou k dispozici plazmatické, vysoce čištěné koncentráty FVIII/FIX, i koncentráty rekombinantní. Středně čištěný koncentrát Haemate P® je rezervován k léčbě von Willebrandovy choroby. Rekombinantní preparáty doporučuje Pediatrická společnost ČLS JEP na doporučení své Pracovní skupiny pro dětskou hematologii (PSDH) používat zejména pro nově narozené, dosud neléčené či minimálně léčené pacienty hemofiliky, u kterých se tímto postupem zabrání případné infekci spojené s léčbou krevními deriváty. Obdobné doporučení lze aplikovat i u dospělých, dosud neléčených pacientů – lehkých hemofiliků i přenašeček, případně i u dosud jen krevními deriváty minimálně léčených pacientů.

Jednotlivé typy koncentrátů se nedoporučuje bezdůvodně střídat pro možné navýšení rizika vzniku inhibitoru FVIII. Diskutuje se o otázce, zda narůstá riziko vzniku inhibitoru při použití rekombinantních koncentrátů proti plazmatickým. Nebylo dosud prokázáno, že by použití rekombinantních faktorů bylo spojeno se signifikantně vyšším rizikem vzniku inhibitoru.

Dávka podaných koncentrátů závisí na tíži hemofilie a na závažnosti krvácení, event. na charakteru plánovaného výkonu. Obecně se předpokládá, že u FVIII zvýší 1 j./kg hladinu v průměru o cca 2 %, zatímco u FIX 1 j./kg asi o 1 %. Plazmatický poločas FVIII je přibližně 8–12 hod., FIX kolem 18 hod. Tyto údaje sice platí pro většinu pacientů, ale reakce na podaný FVIII či FIX je značně individuální a je vhodné mít u každého hemofilika ověřeno alespoň „recovery“ (dochází-li k přiměřenému procentuálnímu vzestupu plazmatické hladiny FVIII/FIX po aplikaci určitého množství koncentrátu udaného v j./kg), zejména před chirurgickým zákrokem či při změně preparátu. U dětí a zejména novorozenců je vhodné oproti dospělým substituci koncentráty FVIII/FIX navýšit (cca o 10–25 %) vzhledem k předpokládanému kratšímu plazmatickému poločasu. Při akutním krvácení či perioperačně musíme počítat se zkrácením plazmatického poločasu. U rekombinantního FIX je třeba počítat s jeho až o 30 % nižším recovery. Doporučené plazmatické hladiny FVIII/FIX a trvání substituce dle WFH uvádí tab. č. 1. Dle klinického stavu je po jakémkoli závažném krvácení ke zvážení krátkodobá profylaxe v řádu několika týdnů.

Tabulka č. 1. Doporučené hladiny faktoru a délka substituce u jednotlivých krvácivých epizod.

Legenda: FVIII:C = koagulační aktivita faktoru VIII; FIX:C = koagulační aktivita FIX

Uvedená tabulka je pouze orientačním doporučením, dávkování FVIII/FIX je nutno vždy individuálně přizpůsobit dle výchozí hladiny FVIII/IX, klinického stavu a monitorování hladiny FVIII/IX během substituce koncentrátem.

Principy terapie krvácivých epizod

1. Léčba krvácení by měla být zahájena co nejdříve, čímž lze minimalizovat poškození tkání a předcházet pozdějším komplikacím.

2. Je vhodné, aby u všech pacientů s vysokým rizikem krvácení (minimálně u těžkých hemofiliků) byla zavedena domácí léčba a pacient (případně rodiče) si byl schopen aplikovat koncentrát koagulačního faktoru sám a okamžitě.

3. Začátek krvácení nejlépe pozná pacient sám a v ideálním případě je léčba zahájena při časných známkách krvácení ještě před manifestací krvácení dle fyzikálního vyšetření.

4. Pokud nepřijde do 12–24 hodin adekvátní léčebná odpověď na substituci koagulačního faktoru, je nutno vyloučit inhibitor a je nutné vyšetření lékařem hematologem, případně hospitalizace.

5. Terapie musí být vedená pod dohledem centra typu HTC, resp. CCC.

6. Při mírném a středně těžkém krvácení (nejčastěji se jedná o krvácení do kloubů, do svalů, epistaxe, krvácení z dásní, z povrchových ran) je vhodné dosáhnout hladiny FVIII 40–60 % a FIX 30–50 %, tedy aplikovat u těžké hemofilie FVIII 20–30 j/kg a FIX 30–50 j/kg.

7. Je-li podezření na život či končetinu ohrožující krvácení, je nutné nejprve substituovat koagulační faktor a teprve potom provádět vyšetření k potvrzení diagnózy (zejména při susp. na krvácení do CNS).

8. Při závažném krvácení (intrakraniální, do míchy, v oblasti krku, do hrudníku, břicha, pánve, musculus iliopsoas, jakékoli rozsáhlé svalové i kloubní krvácení, fraktury s dislokací, hluboká poranění, resp. jakékoli masivní krvácení) je nutné dosáhnout hladiny FVIII 80–100 % a FIX 60–80 %, tedy u těžké hemofilie aplikovat FVIII 40–50 j/kg a FIX 60–80 j/kg a ihned vyhledat odbornou pomoc, nejlépe v CCC/HTC.

9. Kromě bolusové aplikace lze s úsporou množství až 30 % použitého koncentrátu podávat FVIII/FIX formou kontinuální infuze. V poslední době se však od této možnosti upouští, protože aplikace formou kontinuální infuze je, především u lehčích forem hemofilie, podezřelá z vyššího rizika vzniku inhibitoru, zejména je-li taková léčba spojena s chirurgickým výkonem.

Léčba nejčastějších a nejzávažnějších krvácivých epizod

Krvácení do kloubu

Pokud se jedná o počínající krvácení do malého kloubu, je většinou postačující dosáhnout požadované hladiny faktoru pouze krátkodobě aplikací jedné dávky. Jedná-li se o pokročilejší nebo opakované krvácení do velkého kloubu, musí se hemostatická hladina >40% FVIII/FIX udržovat i několik dnů. Současně je vhodné kloub na 1–3 dny imobilizovat v jeho úlevové pozici a poté velmi pozvolna rozcvičovat za pomoci fyzioterapeuta a dalších 4–5 dnů plně nezatěžovat. Minimálně prvních 12–24 hodin je vhodné kloub chladit, což zmírní prokrvení i bolest. Pokud do 48 hod. od zahájení substituce faktoru nedojde k ústupu potíží, lze po vyloučení inhibitoru (ověření hladiny faktoru) zvážit i provedení odlehčovací aspirace kloubu za substituce FVIII/FIX minimálně nad 40–50 %. Tento postup je však alternativní a neexistuje literární pramen, který by tento postup doporučil u dětí. Při recidivujícím krvácení do kloubu a rozvoji tzv. cílového kloubu (4 a více krvácení za 6 měsíců nebo 3 a více krvácení během 3 měsíců) je vhodné zavést i u dospělého pacienta na několik týdnů krátkodobou profylaxi, případně v období mimo krvácení zkusit efekt selektivních COX-2 inhibitorů. Děti s fenotypem těžké hemofilie (kam pacienti s cílovým kloubem rovněž spadají) jsou v ČR na trvalé profylaxi. Pokud toto situaci nevyřeší a (nebo) jsou známky chronické synovitidy (ověřit dle ultrazvukového vyšetření a ještě lépe dle magnetické rezonance), je vhodné provedení radiační synoviortézy s aplikací radionuklidu do kloubu, případně chemické synoviortézy při nedostupnosti radiační. Náročnější je chirurgická synovectomie, která může být artroskopická či otevřená.

Krvácení do svalů

Doporučovaná substituce je obdobná jako při krvácení do kloubů, většinou však je třeba delší doba její aplikace (3–5 dnů) a častěji se následně přechází na několikatýdenní profylaxi. Zvláštní pozornost zasluhuje krvácení do musculus iliopsoas, které lze zaměnit s krvácením do kyčle a diagnózu lze stanovit, resp. potvrdit až na základě vyšetření ultrazvukem (v případě nejasnosti počítačovou tomografií a (nebo) magnetickou rezonancí). Terapie musí být prodloužena minimálně na týden s následnou profylaxí (viz. tab. č. 1).

Život ohrožující krvácení

V případě podezření na závažné krvácení (především krvácení nitrolební, ale třeba i do retroperitonea a měkkých tkání krku, do břišní dutiny i další) je třeba vždy ihned podat substituci FVIII/FIX vedoucí k hladině minimálně 60–80 %, ideálně až 100 %, bez čekání na došetření a potvrzení diagnózy. Jakékoli oddálení substituce FVIII/FIX by mohlo nemocného ohrozit na životě. Orientační schéma hladin FVIII/FIX nutných k léčbě opět viz tab. č. 1. Léčba závažných krvácivých epizod musí být prováděna v centrech typu HTC či CCC, u pacientů s inhibitorem pouze v typu CCC. Při nutnosti hospitalizace mimo tato centra musí být léčba s těmito centry konzultována.

Hematurie

Kromě substituce faktoru je nutná i zvýšená hydratace. Efekt může mít i podání prednisonu 0,5–1 mg/kg na 3–5 dnů.

Chirurgické výkony

U operací je nutné v den zákroku vícekrát, další dny pak alespoň 1x denně monitorovat hladinu FVIII/FIX, která by měla být nad doporučovanou hladinou a současně by neměla překročit 150 % kvůli vyloučení/snížení rizika trombembolie. Vhodné je ověřit hladinu FVIII/FIX po úvodní substituci na začátku operace a později, v pooperačním průběhu, odběry provádět naopak před aplikací následujících dávek koncentrátů FVIII/FIX, aby se zastihla nejnižší hladina v průběhu dne. Požadované minimální hladiny na operační zákroky dle WFH viz tab. č. 1. Rozlišování na „minor“ a „major surgery“ je částečně arbitrážní, substituce chybějícího faktoru musí být do zhojení jizvy, minimálně však do cca 10. pooperačního dne. Pečlivá monitorace je třeba hlavně kolem 6.–8. pooperačního dne, kdy jednak dochází k odhojování koagula a jednak může dojít k anamnestickému nárůstu inhibitoru. Elektivní chirurgické výkony je nutno provádět v centrech typu alespoň HTC, elektivní operace ortopedické v centrech typu CCC (stejně jako všechny operace u pacientů s inhibitorem). Akutní operační výkony bez možnosti transportu je nutno konzultovat s HTC nebo CCC, u pacientů s inhibitorem s CCC.

Synoviortéza kloubu – radiační

Indikací k zákroku je časté krvácení do kloubu bez reakce na krátkodobou profylaxi a (nebo) známky chronické synovitidy. Zákrok má největší efekt, pokud se provede ještě před destrukcí kloubní chrupavky odpovídající II. stupni artropatie (odpovídající chronické synovitis s omezením hybnosti) dle klinické klasifikace vyvinuté Fernandez-Palazzi, menší efekt má, provede-li se u III. stupně artropatie (provázený již vychýlením kloubní osy a svalovou atrofií). Synoviortézu je nevhodné provádět na kloubu po předchozím zakrvácení, proto při častém krvácení do kloubu před plánovaným termínem zákroku vřadit na minimálně 2 týdny profylaxi koncentrátem FVIII/FIX. Na zákrok dosáhnout fyziologické hladiny FVIII (≥ 70–80%) či FIX (≥ 60%) a po další 3 dny udržovat FVIII/FIX minimálně ≥ 30–40%. Následně další 3–4 dny dávkování FVIII/FIX postupně snižovat a přejít na profylaxi minimálně na cca 3–6 týdnů i déle. První 2–3 dny kloub imobilizovat a s rehabilitací začít až za týden od zákroku. Její délka a tím i délka profylaktické aplikace koncentrátů je dána klinickým stavem – ztuhnutí kloubu vlivem přechodné imobilizace po zákroku. Zákrok lze na jednotlivém kloubu provést celkem až 3x s odstupem minimálně 3 měsíce mezi jednotlivými procedurami. Obvyklá dávka radionuklidu je 2–5 mCi, používán je radionuklid ytria*90, případně rhenia*186, dříve byl používán a v USA je dosud doporučován fosfor*32 (nevýhodou je dlouhý poločas rozpadu – 2 týdny, oproti zhruba 3 dnům u předchozím dvou radionuklidů). Zákrok lze provést po konzultaci s CCC i v dětském věku.…