3.3.10
GYN/10 Syndrom polycystických ovarií
MUDr. Petr Křepelka, Ph.D.
Standard léčebného plánu
A. Identifikační údaje
B. Věcný rámec standardu
NahoruB1. Vymezení věcného rámce standardu
Použité pojmy a zkratky
AES – Androgen Excess Society
BMI – body mass index
CRP – C-reaktivní protein
DHEAS – dehydroepiandrosteronsulfát
ESHRE – European Society for Human Reproduction and Embryology
FSH – folikulostimulační hormon
GnRH – gonadotropin releasing hormon
IGF-1 – insulinu podobný růstový faktor
LH – luteinizační hormon
NICHD – National Institute of Child Health and Human Disease
PAI-1 – inhibitor plazminogenového aktivátoru
PCOS – syndrom polycystických ovarií
SHBG – globulin vázající pohlavní hormony
TSH – thyreostimulační hormon
Definice onemocnění
Syndrom polycystických ovarií je specifická porucha ovariální steroidogeneze žen fertilního věku, která se projevuje poruchami menstruačního cyklu (oligomenorea-amenorea), poruchami plodnosti (oligoovulace, anovulace) a typickými hyperandrogenními změnami. Symptomy PCOS mají významný psychosociální dopad (snížení kvality života, deprese, úzkost, snížené sebehodnocení). Vedlejšími projevy PCOS jsou pravidelně též projevy metabolické, které zahrnují inzulinorezistenci, metabolický syndrom, diabetes mellitus 2. typu a s tím související riziko kardiovaskulárních onemocnění [1].
Patofyziologie
Etiologie PCOS není objasněna. Předpokládá se genetická autosomálně dominantní a na X chromosom vázaná dispozice poruchy cytochromu P450c17 a 17-hydroxylázy v interakci s podmínkami zevního prostředí [2, 3]. Porucha funkce osy hypotalamus-hypofýza-ovarium způsobuje nerovnováhu mezi androgenními prekurzory produkovanými thekálními buňkami ovaria, které jsou řízeny LH, a procesem aromatizace v granulozových buňkách kontrolovaným FSH. Vysoká hladina LH a relativně nízká hladina FSH působí anovulaci. Hyperplázie thekálních buněk zvyšuje nabídku prekurzorů, která převyšuje aromatázovou kapacitu granulozových buněk k syntéze estradiolu [4]. Výsledkem je vysoká plazmatická koncentrace androgenů (testosteron, androstendion, dehydroepiandrosteronsulfát – DHEAS) s komplexními metabolickými následky. U žen s PCOS se velmi často manifestují projevy inzulinorezistence s vysokými hladinami inzulinu a obezitou, která souvisí s produkcí adiponectinu. Adiponectin je hormon produkovaný adipocyty řídící metabolismus lipidů a glukózy. U žen s PCOS jsou hladiny adiponectinu snížené, bez ohledu na jejich tělesnou hmotnost [3]. PCOS se častěji vyskytuje u obézních žen [5].
Klasifikace onemocnění
Existují tři různá diagnostická kritéria PCOS:
1. Kritérium z roku 1990 NICHD (National Institute of Child Health and Human Disease): oligo-ovulace nebo anovulace s manifestací oligomenorey nebo amenorey, hyperandrogenismus klinický nebo biochemický a vyloučení jiných příčin uvedených poruch.
2. Kritérium ESHRE z roku 2003 (tzv. Rotterdamské): oligo-ovulace nebo anovulace s manifestací oligomenorey nebo amenorey, hyperandrogenismus klinický nebo biochemický a polycystická ovaria v ultrasonografickém obraze. Určující je identifikace 2 ze 3 kritérií [6].
3. Kritérium AES z roku 2006: hyperandrogenismus klinický nebo biochemický, ovariální dysfunkce (oligomenorea nebo anovulace a/nebo polycystická morfologie ovarií), vyloučení jiných příčin zvýšené produkce androgenů nebo podobných poruch. Pro stanovení diagnózy musejí být splněna všechna kritéria [4].
Symptomatologie PCOS je nespecifická, v diagnostickém procesu je důležité vyloučit jiné příčiny, které mohou mít podobné projevy. Z praktického hlediska gynekologa je třeba vyloučit nejčastěji se manifestující poruchy: centrální hypogonadotropní hypogonadismy, mikroadenom hypofýzy s hyperprolaktinemií, poruchy štítné žlázy – hypertyreoidismus (nízká hladiny TSH), hypotyreoidismus (vysoká hladina TSH), kongenitální adrenální hyperplazie – "late onset" forma (vysoká hladina 17-hydroxyprogesteronu), předčasné ovariální selhání (vysoká hladina FSH), Cushingův syndrom (vysoká hladina kortizolu), androgeny produkující tumor (velmi vysoké hladiny androgenů). Inzulinorezistence je přítomna u většiny případů. Je provázena kompenzatorní hyperinzulinemií, která vede k hyperandrogenismu cestou zvýšené ovariální produkce androgenů a současné inhibici hepatální syntézy SHBG.
NahoruB2. Epidemiologické charakteristiky onemocnění
Výskyt
Prevalence PCOS se pohybuje od 4–12 %. Údaje o výskytu se liší v závislosti na použitých diagnostických kritériích [7]. V neselektované populaci obézních žen byl PCOS prokázán u 28 % populace, zatímco mezi hubenými ženami postihuje pouze 5 % jedinců [8].
NahoruB3. Kvalifikační předpoklady
Instituce
Ambulance praktického lékaře pro obor gynekologie-porodnictví.
Odborný personál
Lékař se specializovanou způsobilostí v oboru gynekologie a porodnictví.
Technické předpoklady
Obecné podmínky gynekologické ambulance umožňující rutinní gynekologické vyšetření (anamnéza, kolposkopie, bimanuální palpační vyšetření).
Jiné předpoklady
Dostupnost laboratorního vyšetření v endokrinologii.
C. Proces péče
NahoruC1. Vstupní podmínky procesu péče
(Viz vývojový diagram 1.)
Anamnéza – klinický obraz
Symptomatologie
Vzhledem k možnému familiárnímu výskytu pátráme v rodinné anamnéze po manifestaci hirsutismu, dále po poruchách funkce nadledvin, poruchách menstruačního cyklu a neplodnosti.
Poruchy menstruačního cyklu
Poruchy menstruačního cyklu typu oligomenorea, amenorea se mohou vyskytovat již od menarche. Další pozorovanou poruchou je dysfunkční děložní krvácení.
Hyperandrogenismus
Hyperandrogenismus je klinickým projevem zvýšené hladiny androgenů. Patří sem ochlupení mužského typu (horní ret, brada, okolí prsních bradavek, podél linea alba), androgenní alopecie, klitoromegalie, zvýšení objemu svalové hmoty a zhrubění hlasu. Kromě exscesivního tělesného ochlupení typického pro mužskou distribuci mívají pacientky též akné, mužský typ vlasové hranice a sklon k plešatosti.
Poruchy plodnosti
Do obrazu syndromu PCOS patří anovulační neplodnost, nebo zhoršená plodnost v důsledku oligoovulace. Ženám trvá delší dobu, než dosáhnou koncepce, a obvykle mívají méně dětí, než plánovaly.
Obezita
Obezita se vyskytuje přibližně u 50 % žen s PCOS. Významný je zjištěný obvod pasu > 88 cm. [9].
Diabetes mellitus
Přibližně 10 % žen s PCOS má diabetes mellitus 2. typu a 30–40 % žen s PCOS má ve věku 40 let poruchu glukózové tolerance [10].
Spánková apnoe
Ženy s PCOS jsou častěji ohroženy spánkovou apnoe.
Acanthosis nigricans
Acanthosis nigricans je difuzní ztluštění a hyperpigmentace kůže. Nejčastěji se vyskytuje na krku, v axilách, pod prsy, v intertriginózních oblastech, na kotnících a loktech. Acanthosis nigricans je známkou inzulinorezistence.
Metabolický syndrom
U žen s metabolickým syndromem je zjevná abdominální obezita (obvod pasu > 88 cm), dyslipidemie (hladina triglyceridů > 1,8 mmol/l, HDL < 1,3 mmol/l), zvýšený krevní tlak, zvýšená hladinu C-reaktivního proteinu (CRP), protrombotický stav (elevace PAI-1 a fibrinogenu). Pacientky se známkami metabolického syndromu mohou mít zvýšené hodnoty krevního tlaku > 130/> 80. Metabolický syndrom lze pozorovat přibližně u 43 % žen s PCOS. Ženy s PCOS mají zvýšenou prevalenci koronárních kalcifikací a ztluštění intimy karotických arterií, která je považována za projev aterosklerózy [7].
NahoruC2. Vlastní proces péče
Základní vyšetření
Klinické vyšetření
Klinickým vyšetřením zjišťujeme různý stupeň virilizace zejména s projevy hirsutismu, obezitu, projevy acanthosis nigricans a hypertenzi.
Zvětšená ovaria
Symetrické zvětšení při palpačním vaginálním vyšetření nemusí být vždy patrné.
Ultrazvukové vyšetření
Vaginální ultrazvukové vyšetření umožňuje posoudit morfoligii vaječníků. Polycystická ovaria jsou definována jako ovaria s počtem folikulů o průměru 2–9 mm v počtu ≥ 12 a/nebo zvětšení ovaria ≥ 10 cm3.
Doplňkové vyšetření
Hladiny androgenů
Hyperandrogenemie může být hodnocena hladinou celkového a volného testosteronu nebo indexem volných androgenů. Zvýšení hladiny volného testosteronu je citlivým ukazatelem hyperandrogenemie. Další androgeny, jako je DHEAS, mohou být normální nebo mírně zvýšené. Hladina SHBG bývá obvykle snížena. Hladina prekurzoru androgenů – androstendionu bývá u pacientek s PCOS zvýšena (60 % má původ ovariální, 40 % suprarenální). Ačkoliv bývá hyperandrogenemie obvykle provázena typickými projevy (hirsutismus, poruchy cyklu), je samotný klinický obraz a jeho vývoj více prediktivní než samotná androgenemie. Hladina testosteronu bývá obvykle > 150 ng/100 ml a hladina DHEAS > 800 μg/100 ml.
Hladina gonadotropinů – FSH/LH
Pacientky s PCOS mívají buď normální nebo mírně sníženou hladinu FSH. Hladina LH je zvýšena a poměr LH/FSH je obvykle > 3. Stimulační test pomocí dlouhodobě působících agonistů GnRH indukuje zvýšení ovariálního 17-OH-progesteronu ovariálního původu po 24 hodinách. Efekt je výsledkem zvýšené 17-hydroxylázové aktivity.
TSH a hladiny volného tyroxinu
U pacientek s PCOS jsou hladiny hormonů štítné žlázy v hranicích normy. Primární hypotyreosa je spjata s elevací hladin TSH. Zvýšená hladina α podjednotky FSH mohou reagovat s FSH a LH receptory tkáně prsní žlázy a vést k předčasné telarche a na úrovni ovariální tkáně k obrazu podobnému PCOS. Stav je označován jako Wyk-Grumbachův syndrom a ustoupí po adekvátní substituci tyroxienem.
Glukózová tolerance
Poruchy glukózové tolerance jsou u žen s PCOS velmi časté. Měl by být proveden standardní orální glukózotolerační test se 75 g glukózy. Zdravé osoby mají plazmatickou glykemii nalačno < 5,6 mmol/l, při oGTT mají glykemii ve 120. minutě < 7,8 mmol/l. Pro diagnózu DM svědčí glykemie nalačno > 7,0 mmol/l nebo náhodná glykemie > 11,1 mmol/l, nebo glykemie > 11,1 mmol/l ve 120. minutě oGTT [17]. Přibližně 1/3 žen s nadváhou a PCOS mají ve věku nad 30 let poruchu glukózové tolerance a dyslipidemii. Určení inzulinorezistence a elevace zánětlivých markerů může být užitečné pro identifikaci rizikových adolescentních dívek [8].
Léčba
Léčba syndromu PCOS je zaměřena na metabolické poruchy, anovulaci, hirsutismus a poruchy menstruačního cyklu. Léčba je diferencovaná podle toho, zda se jedná o ženu usilující o graviditu či nikoliv a zda jsou přítomny známky metabolického syndromu.
(Viz vývojový diagram 2.)
Fyzická aktivita a redukce tělesné hmotnosti
Ženy s PCOS by měly být motivovány k fyzické aktivitě. Tělesná aktivita a cvičení zvyšují hladiny proteinu vázajícího IGF-1 a snižují IGF-1 o 20 %. Obnovení ovulačních cyklů u obézních žen vyžaduje redukci tělesné hmotnosti o 2–5 %. Snížení denního energetického přísunu o 500–1 000 kalorií a 150 minut cvičení týdně vede k obnovení ovulace [10].
Kombinovaná hormonální antikoncepce a antiandrogeny
Lékem první volby u žen, které neplánují těhotenství, je orální kombinovaná antikoncepce, která upraví menstruační cyklus, inhibuje ovariální produkci androgenů a zvýší hladinu SHBG. Podávání kombinované hormonální antikoncepce vede k omezení projevů hirsutismu o 60–100 %. Preferovány jsou přípravky s nízkou dávkou estrogenů a progestinem bez androgenní aktivity [11].
Spironolacton
Pokud nejsou současně uspokojivě vyřešeny projevy hirsutismu, je vhodná cílená antiandrogenní terapie. Současné snížení tělesné hmotnosti redukuje hladinu androgenů a tím i projevy hirsutismu. Antiandrogeny, jako například spirnolakton, jsou účinné v léčbě hirsutismu. Spironolakton v dávce 50–100 mg 2x denně je efektivní v léčbě primárního hirsutismu. Spironolakton je potenciálním teratogenem, proto jeho léčba vyžaduje vždy účinnou antikoncepci [12].
Nefarmakologické modality léčby hirsutismu
Nefarmakologická terapie…
