DERM/22 - Kožní lupus erythematosus

3.2.22

DERM/22 – Kožní lupus erythematosus

doc. MUDr. Hana Jedličková, Ph.D.

Standard léčebného plánu

A. Identifikační údaje

B. Věcný rámec standardu

 NahoruB1. Vymezení věcného rámce standardu

Použité pojmy a zkratky

• ALT – alanin amino transferáza

• ANA – antinukleární protilátky

• Anti Ro/SSA – podtyp ANA (Sjögren syndrom antigen A)

• Anti dsDNA – protilátky proti dvojvláknové DNA

• Anti Sm - protilátky proti Smithové antigenu

• AST – aspartát amino transferáza

• ACR – Americká společnost pro revmatologii (American College of Rheumatology)

• Ap – autoprotilátky

• BCR – B cell antigen receptor

• CCLE/CDE – chronický kožní LE/chronický diskoidní erythematodes

• CLASI – Cutaneous Lupus Disease Area and Severity Index – Dotazník rozsahu postižení a výsledných změn u kožního LE

• CLE – kožní lupus erythematosus

• CRP – C reaktivní protein

• DIL – drug induced lupus – léky indukovaný lupus

• ELISA – enzyme linked immunosorbent assay

• EULAR – Evropská liga proti revmatismu

• EUSCLE – Evropská společnost pro kožní lupus erythematosus

• FITC – fluorescein isothiocyanát

• G6PD – glukózo-6-fosfát dehydrogenáza

• GGT – gama glutamyl transferáza

• HCH – hydroxychlorochin

• IF – imunofluorescence

• kD - kilodalton

• KO – krevní obraz

• KS – kortikosteroidy

• LE – lupus erythematosus

• LET – lupus erythematosus tumidus

• MCTD – mixed connective tissue disease – smíšené onemocnění pojivové tkáně

• MetHb – methemoglobin

• MMF – mykofenolát mofetil

• MTX – methotrexát

• PAS – periodic acid Shiff reagens

• PDC – plasmacytoidní dendritické buňky

• RIA – radioimunoanalýza

• SCLE – subacute cutaneous lupus erythematosus - subakutní kožní lupus erythematosus

• SLE – systémový lupus erythematosus

• SLICC – (Systemic Lupus International Colaborrating Clinic) – Mezinárodní skupina pro systémový lupus

• TLR – toll like receptor

• TNF – tumour nekrotizující faktor

• UV – ultrafialové záření

• VDRL – Venereal disease research laboratory test

Definice onemocnění

Lupus erythematosus (LE) je chronické autoimunitní onemocnění pojiva s multiorgánovým postižením, především kůže, kloubů a ledvin. Kožní lupus erythematosus se objevuje jako součást příznaků systémového lupus erythematosus nebo samostatně s žádnými systémovými příznaky. Je indukován UV, a tak postihuje především kůži vystavenou slunci s tvorbou jizev, posuny pigmentu a ztrátou vlasů. Název onemocnění lupus (latinsky vlk), označoval v historii destruktivní jizvení se ztrátou tkáně včetně kožní tuberkulózy. Jako první exaktně popsal kožní LE Francouz P. L. A. Cazenave v roce 1833.

Patofyziologie

Pro rozvoj LE jsou zásadní genetické faktory, především geny kódující imunologickou odpověď a zánět, adherenci imunokompetentních buněk k endotelu, opravy DNA (HLA DR, STAT4 aj.), dále hormonální faktory a faktory zevního prostředí – sluneční záření, léky, virové infekce. Kombinace těchto vlivů vede k prolomení imunologické tolerance a imunologické reaktivitě vůči vlastním nukleárním antigenům.

Významnou roli v patogenezi kožního lupusu (CLE – cutaneous LE) hraje UVA a UVB složka slunečního záření i umělého světla. UV záření poškozuje jádra keratinocytů, apoptotické buňky uvolňují jaderný materiál, který je prezentován plasmacytoidními dendritickými buňkami (PDC), které produkují interferon alfa a beta, T lymfocytům s následnou produkcí specifických T a B lymfocytů s tvorbou autoprotilátek proti jaderným antigenům, tvorbou imunokomplexů a spouštěním zánětu. B lymfocyty jsou zřejmě aktivovány i cestou B cell antigen receptoru (BCR) a toll-like receptoru (TLR). Zánět poškozuje epidermis, dermoepidermální junkci, vazivo a cévy koria, vzácněji i subcutis. Dochází k jizvení, které nevratně poškozuje kůži.

Klasifikace onemocnění

V současnosti se rozlišují 4 podtypy CLE.

1. Akutní kožní lupus (ACLE) – motýlovitý exantém, rash (generalizovaný exantém), provází vzplanutí systémového LE.
2. SCLE – subakutní kožní LE je onemocnění s generalizovanými exantémy a mírným systémovým onemocněním. Novorozenecký lupus patří svým protilátkovým spektrem také k SCLE.
3. Chronický kožní lupus (CCLE) se nejčastěji vyskytuje samostatně, jako chronické, relabující onemocnění bez systémových příznaků a s nízkými titry autoprotilátek. Typická je tvorba okrouhlých diskoidních jizev – chronický diskoidní LE neboli CDE. CCLE má i disseminovanou formu a hlubokou – lupus panniculitis. CCLE může provázet i SLE
4. LET – lupus erythematosus tumidus / intermitentní kožní lupus. Vzácnější forma CLE s vysokou fotosenzitivitou a maximem změn v koriu.

Vzácnou formou je bulózní SLE, akutní onemocnění zpravidla u nemocných s lupusovou nefritidou s protilátkami proti kolagenu VII. Patří tak do autoimunitních bulózních onemocnění.

Tento standard je věnován diagnostice a terapii kožního LE. Problematika systémového postižení u SLE a jeho terapie je zmíněna jen okrajově uvedením diagnostických kritérií a epidemiologie, event. ve vztahu k CLE.

 NahoruB2. Epidemiologické charakteristiky onemocnění

Výskyt

SLE má odhadovanou roční incidenci v Severní Americe a v Evropě 2–8 pacientů na 100 000 obyvatel. Incidence v posledních letech stoupá, zřejmě vlivem záchytu mírnějších forem onemocnění. Prevalence se odhaduje na 51 pacientů na 100 000 obyvatel v Severní Americe, v Německu 36,7 na 100 000. Celosvětově jsou ženy postiženy častěji než muži v poměru 9 : 1, v recentní německé studii byl poměr 4 : 1. Většina pacientů onemocní mezi 16–55 lety. Kožní LE má odhadovanou incidenci stejnou jako SLE, začíná až po 20. roku věku. Nedávná studie ze Švédska ukázala incidenci 4 pacientů na 100 000 obyvatel, s poměrem ženy/muži 3 : 1. 24 % pacientů mělo v okamžiku diagnózy SLE a 18 % přešlo do SLE během dalších 3 let.

 NahoruB3. Kvalifikační předpoklady

Instituce – dermatologická ambulance, dermatologické lůžkové oddělení nemocnice s dostupným vyšetřovacím zázemím

Personál – specialista dermatolog. Spolupráce s revmatology, nefrology, pneumology, hematology. Multidisciplinární přístup v léčbě SLE vyžaduje i spolupráci dalších odborníků, např. oftalmologů, ortopedů, kardiologů, imunologů aj.

Technické předpoklady – běžně vybavená ambulance s možností odběrů krve, v nemocnici lůžkové oddělení. Komplement laboratorních a zobrazovacích metod, včetně imunologické laboratoře. Návaznost na patologickou laboratoř s možností imunofluorescenčních metod.

C. Proces péče

(Viz vývojový diagram 1.)

 NahoruC1. Vstupní podmínky procesu péče

Etiologie

V rozvoji LE hrají roli genetické a environmentální faktory. Studie lidského genomu zaměřující se na polymorfismy jednotlivých nukleotidů vytipovaly řadu kandidátních genů, které ovlivňují jak rozvoj onemocnění, tak jeho závažnost (např. STAT4). Onemocnění ovlivňují také epigenetické vlivy jako metylace DNA. Existuje rasová podmíněnost, u černošské populace a míšenců má onemocnění těžší průběh. Příbuzní mají až 13% šanci, že onemocní lupusem, děti matek s SLE asi 5%.

Podstatnou roli hrají také vlivy zevního prostředí, UV záření. Důležitým spouštěčem LE jsou i léky, indukce LE (DIL – drug induced lupus) byla popsána u více jak 100 léků. Jsou to především léky demetylující, např. hydralazin, prokainamid, které modifikují funkci CD4 buněk. Mezi léky s vysokým rizikem patří např. diltiazem, verapamil, hydrochlorothiazid.. Z nových léků jsou to anti TNF preparáty, interferony a interleukiny. DIL se vyskytuje častěji u tzv. pomalých acetylátorů. Dalším spouštěcím faktorem jsou virové infekce, např. virus Epstein Barrové. Virus EB indukuje v PD buňkách produkci interferonu alfa. Převaha nemocných žen nad muži je přisuzována roli estrogenů v rozvoji SLE, ačkoliv se zdá, že u stabilizovaných nemocných podání estrogenů nevyvolává vzplanutí onemocnění.

Klinický obraz

ACLE – motýlovitý červený exantém na tvářích, který přechází přes kořen nosu. Známka fotosenzitivity u akutního SLE, SCLE i CDE. Hojí se bez jizev. Rash – generalizovaný makulózní, makulopapulozní výsev u akutního SLE.

SCLE – exantém je indukován sluncem, k rozvoji ale dochází až po několika dnech i týdnech. V solární lokalizaci – ve výstřihu na hrudi i zádech, na extenzorových partiích horních končetin, obličeji – dochází k výsevu papuloskvamózních či anulárních projevů červené barvy, o průměru až několika centimetrů. Vzácné není ani postižení před sluncem chráněné kůže, i když intenzita projevů je menší. Ložiska jsou bezpříznaková nebo mírně svědí. Mohou se zhojit bez jizev.

CCLE /CDE – v obličeji a ve kštici okrouhlá ložiska, indurovaná, zprvu červené barvy, později se známkami atrofie i hyperkeratózy, patrné mohou být folikulární zátky. Olupování spíše ve kštici. Hojí se depigmentovanými jizvami s okolní hyperpigmentací, ve kštici dochází k jizvící alopecii. Ložiska mohou mít i verukózní charakter nebo připomínat akné.

Disseminované formy mají ložiska i na krku, zádech, méně často na horních končetinách.

Lupus pannikulitis postihuje místa se silnějším podkožím – tváře, paže, trup, stehna, s tvorbou hlubokých infiltrátů, které mohou exulcerovat a po zhojení tvořit hluboké defekty.

LET – lupus tumidus, jednotka, která je uváděna jako podtyp CDE i samostatně. Projevy jsou indurované červené plaky a papuly, v obličeji, v zátylku i trupu, jsou indukovány UV zářením. Projevy se objevují za 24–48 hodin po expozici. Nejizví, zánět je lokalizován ve středním koriu s výraznými depozity mucinu. Je vzácný, pravděpodobně ale poddiagnostikovaný.

Zvláštní projevy

U SLE – bulózní projevy – při akutní fototoxicitě či jako známka bulózního SLE.

Verukozity na prstech imitující vulgární veruky.

Chillblain lupus – u tohoto vzácného podtypu SLE jsou patrny mikrovaskulární změny na akrech – nosu, uších, prstech, které se projevují červenofialovým zbarvením.

Konečně LE provází i řada nespecifických změn – difuzní effluvium, kožní vaskulitidy a ulcerace, livedo reticularis a racemosa, změny nehtů a nehtového lůžka, sklerodermie.

Diferenciální diagnóza

• ACLE a SCLE – fotosenzitivní a fotoalergické exantémy, parainfekční a lékové exantémy,

• CCLE – sklerodermie, dermatomyositis, tinea, rosacea, akné, aktinické keratózy, morbus Bowen; verukózní formy spinocelulární karcinom,

• LET – polymorfní světelná erupce.

Pozn. Jessnerův lymfocytární infiltrát se nyní považuje za LET, v některých případech se může jednat o boreliózu.

Diagnostická kritéria

Široce akceptovaná kritéria pro diagnózu SLE jsou kritéria ACR z roku 1982, revidovaná v roce 1997, která obsahují 11 kritérií, pro diagnózu jsou potřebná 4. (ACR – Americká revmatologická společnost)

ACR kritéria

1. motýlovitý erytém,
2. diskoidní lupus,
3. fotosenzitivita – vyrážka jako neobvyklá reakce na slunce,
4. orální ulcerace,
5. neerozivní artritida dvou a více periferních kloubů,
6. serozitida – pleuritida nebo perikarditida,
7. onemocnění ledvin – nefritida – proteinurie > 0.5 g/d, nebo buněčné válce,
8. neurologické poruchy – křeče nebo psychóza,
9. hematologické poruchy – hemolytická anémie nebo leukopenie nebo lymfopenie nebo trombocytopenie,
10. imunologické poruchy – protilátky proti dsDNA ve vysokém titru nebo Sm antigenu nebo antifosfolipidové ap (proti kardiolipinu, lupus antikoagulans nebo falešně pozitivní VDRL),
11. antinukleární protilátky v signifikantním titru.

Nevýhodou této klasifikace je, že 4 kritéria se týkají postižení kůže a sliznic; tato může splňovat rovněž pacient bez systémového postižení. Proto byla vypracována i další klasifikační kritéria SLE v roce 2012 Mezinárodní skupinou pro systémový lupus SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics), která rozdělila klinická a imunologická kritéria a podrobněji je rozvedla. Pro diagnózu jsou třeba 4 kritéria, alespoň jedno klinické nebo imunologické, nebo lupusová nefritida za přítomnosti ANA/dsDNA protilátek.

Kritéria SLICC pro klasifikaci SLE (zkráceno)

Klinická kritéria

1. ACLE včetně motýlovitého exantému,
2. CCLE (tj. lokalizovaný nebo generalizovaný CDE),
3. ulcerace na patře a/nebo v nose,
4. nejizvící alopecie,
5. synovitida (≥ 2 klouby), bolest při palpaci a ranní ztuhlost,
6. serositida (pleuritida nebo perikardiální bolest více jak 1 den),
7. postižení ledvin,
8. neurologické postižení (křeče, psychóza, myelitida),
9. hemolytická anémie,
10. leukopenie (< 4 000/µL) nebo lymfopenie (< 1 000/µL),
11. trombocytopenie (<100 000/µL).

Imunologická kritéria

1. ANA signifikantní titr,
2. anti-dsDNA protilátky vyšší titr,
3. anti-Sm protilátky,
4. antifosfolipidové protilátky (antikardiolipin a anti-ß2-glykoprotein I nebo falešně pozitivní VDRL test),
5. snížení komplementu (C3, C4, nebo CH50),
6. přímý Coombsův test (pokud není hemolytická anémie).

Aktivitu SLE hodnotí několik skórovacích systémů (SLEDAI, SLAM, BILAG, ECLAM), tyto se v dermatologii nevyužívají.

Pro potřeby hodnocení postižení CLE byl vyvinut dotazník CLASI (Cutaneous Lupus Disease Area and Severity Index), který hodnotí aktivní postižení a výsledný stav nemoci na kůži, sliznicích a ve kštici.

Vstupní kritéria pacienta

Pacient s podezřením na CLE – solárně lokalizovaný exantém.

 NahoruC2. Vlastní proces péče

Základní vyšetření

Vyšetření kůže – klinické

Biopsie kůže

Základní histologické vyšetření barvením hematoxylin eozin – u chronického CLE v histologickém obraze nacházíme hyperkeratózu akcentovanou ve folikulárních ústích, atrofii…